白血病

【病因病理】
    急性白血病的病因与病毒感染、化学因素、电离辐射等因素有关：
　1、病毒感染　近十年来的研究提示白血病很可能是病毒引起的。病毒引起禽类、小鼠、大鼠、豚鼠、猫、狗、牛、猪、猴的白血病，此外，目前认为C型RNA肿瘤病毒与人类白血病的病因有关。
　2、电离辐射　日本广岛、长畸原子弹爆炸后的白血病发病率明显增高。离爆炸中心越近，发病率越高。此外，大剂量放射线局部治疗类风湿性强直性脊椎炎，白血病发生率在治疗组中比对照组高10倍，而其发病机会与照射剂量密切相关。某些国家报道放射科医师患白血病较多。
　3、化学因素　某些化学物质如苯和氯霉素等通过对骨髓损害，也可诱发白血病。急性白血病与口服氯（合）霉素可能有关。其它尚有氨基比林、磺胺药、保泰松、223、乐果等。
　4、遗传因素　文献报道先天性痴呆样愚型者发生白血病较正常儿童高15－20倍；其它伴有染色体异常的先天性疾病如Bloom综合征、Fanconi综合征、Klinefelter综合征等患者中白血病的发病率也均较高。有少数家族性和先天性的白血病。
急性髓系细胞白血病的临床表现
    一、 贫血 如苍白、无力、心悸、气短等，老年病人贫血更为多见。少数病例可在确诊前数月至数年先出现难治性贫血（refractory anemia，RA），以后再逐渐发展成AML（但绝少发展为ALL）。发生贫血的原因有：由于正常造血干细胞因白血病克隆增殖而受抑，红系祖细胞对红细胞生成素（erythropoietin，EPO）的反应性降低，骨髓微环境破坏，使红细胞生成减少；出现无效红细胞生成；合并明显或隐性溶血，红细胞寿命缩短；合并急、慢性失血，或脾功能亢进等。
　　二、 发热和感染 发热是初诊尤其是化疗骨髓抑制期患者的常见症状，其原因主要是感染，感染可发生在体表、体内任何部位。中性粒细胞减少伴功能缺陷，化疗和皮质激素的应用使机体免疫功能下降，皮肤、黏膜（口腔、胃肠道等）出血、溃疡导致屏障破坏是引起感染的主要因素。
　　三、 出血 约60%的初诊AML有不同程度的出血，皮肤黏膜（鼻、口腔及牙龈）出血最常见，眼底、球结膜出血较易见，女性可有月经增多，血尿较少见，但镜下血尿不易被发现，严重的胃肠、呼吸道和颅内出血虽不多见却常是致死的原因。急性白血病出血的机制比较复杂：骨髓衰竭导致血小板减少最重要的原因。通常血小板< 20×10９ /L时多伴高危出血倾向，若合并全身感染或严重贫血时更可加重出血；化疗、细菌内毒素和白血病细胞浸润损伤血管内皮以及凝血障碍都是引起出血的原因。 AML-M3亚型（急性早幼粒细胞白血病）的出血比ALL和AML其他亚型更严重而多见，其明显出血往往与血小板减少的程度不相适应，这是因为白血病细胞破坏（尤其在化疗开始后），大量促凝物质和组织因子释放，可使50%～75%的M3病例发生弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）伴原发纤维蛋白溶解（fitrinolysis），偶尔DIC也出现于其它亚型如M5（急性单核细胞白血病）。
　　四、 白血病浸润表现 AML髓外浸润可发生在本病各亚型，但以M5和M4（急性粒单核细胞白血病）为较频见。
　　1、 皮肤浸润 以M5和M4型多见。外观呈斑丘疹、结节状或肿块，色泽紫红，可多发而布及全身或少数几个散布于体表，且对放疗敏感。偶尔也有在血象、骨髓象出现白血病改变前皮肤浸润先被发现。与AML相关的良性皮肤损害还有多形性红斑、S综合征、脓疮病、坏疽病等，籍皮肤活检可资鉴别。
2、 眼部改变 AML视网膜、脉络膜浸润比ALL少见，可合并出血或引致失明，眼底浸润往往提示合并CNS受累。
　　3、 口腔牙龈改变 25%～50%的M5和M4患者可因白血病浸润出现牙龈增生，严重者牙龈肿胀如海绵状，表面破溃出血，但AML其他亚型牙龈增生少见。口鼻黏膜、扁桃体或舌体浸润则较不多见。
　　4、 肝、脾、淋巴结肿大 见于约40%的病例（M5型较多见），与ALL相比其发生率较低，肿大的程度也较轻（肝脾通常肋下刚触及至肋下<4CM），明显的肝、脾、淋巴结肿大发生率一般≤10%。对有明显肝、脾肿大的患者应注意与慢性粒细胞白血病（chronic myclocytic leukemia，CML）急性相鉴别。
　　5、 骨关节痛 发生率约20%，比ALL少见。骨关节痛易发生在肋骨、脊椎骨，或肢体长骨及肘、踝等大关节，偶尔可出现骨坏死，但关节渗液稀见。胸骨压痛是常见体征，有助于白血病诊断。
　　6、 中枢神经系统受累（CNSL） 初诊AML的发生率不详，但包括复发时的全病程CNSL总发生率儿童为5%～20%，成人约15%，明显低于ALL。
　　7、 粒细胞肉瘤 是有原粒或原单核细胞组成的一种髓外肿瘤，又名绿色瘤，常累及骨、骨膜、软组织、淋巴结和皮肤，好发在眼眶、副鼻窦、胸璧、乳房、唾液腺、纵隔、神经、胃肠道和泌尿生殖系等处。 AML还可以发生心脏、心包、肺、胸膜、肾及胃肠等各种器官、组织的浸润，但一般很少导致出现临床症状。睾丸、前列腺、卵巢、子宫浸润较少见。
【诊断标准(M0-M7)】
    英法美协作组诊断标准: 英法美协作组（FAB协作组）于1976和1985年先后提出了AML的形态学诊断标准及修改建议，1991年又增补一特殊亚型，即AML微分化型，先介绍如下。
   （1） M0（急性髓系白血病微分化型）：骨髓中原始细胞≥90%（NEC），胞浆大多透亮或中度嗜碱，五嗜天青颗粒及Auer小体，核仁明显，类似ALL—12型，细胞化学过氧化酶及苏丹黑B染色＜3%；免疫表型髓系标志CD33及(或)CD13可阳性。淋系抗原阴性，但可有CD7+，Td T+;电镜髓过氧化酶（MPO）阳性。
   （2） M1（急性白粒细胞白血病未化型）；原理细胞（I+II型）≥90%(NEC),其中至少有3%的原粒细胞过氧化酶或苏丹黑染色阳性，早幼粒细胞以下的各阶段粒细胞或单核细胞＜10%。
   （3） M2 （急性粒细胞性白血病部分分化化型）：原粒细胞（I+II型）占30%-＜90%（NEC），早幼粒细胞一下至中性分叶核粒细胞＞10%，单核细胞＜20%；如有的早期粒细胞形态特点既不像原粒细胞I型或II型，也不像早幼粒细胞（正常的或多颗粒型），核染色质很细，有1-2个核仁，胞浆丰富，嗜碱性，有不等量的颗粒，有时颗粒聚集，这类细胞＞10%时，亦属此型。
   （4） M3（急性早幼粒细胞白血病）；骨髓中以异常的多颗粒早幼粒细胞为主。
   （5） M4（急性粒单核细胞白血病）：有下列多种情况。
    1） 骨髓原始细胞＞30%（NEC），原粒细胞加早幼、中性中幼及其他中性粒细胞占30%--＜80%,不同成熟阶段的单核细胞（常为幼稚及成熟单核细胞）＞20%。
    2） 骨髓象如上所述，外周血中单核细胞系（包括原始、幼稚及成熟单核细胞）≥5X10⁹/L。
    3） 骨髓象如上所述，外周血单核细胞系<5×10⁹/L，而血清溶菌酶以及细胞化学支持单核细胞数量显著者。
    4） 骨髓象类似M2，而单核细胞系>20%，或血清溶菌酶超过正常（11.5±4）mg/L，的3倍，或尿溶菌酶超过正常（2.5mg/L）的3倍。
    5） 骨髓象类似M2，而外周血单核细胞系≥5×10⁹/L时亦可划分为M4。
M4EO（急性粒单核细胞白血病伴嗜酸粒细胞增多）：除具有上述M4个性特点外，骨髓嗜酸粒细胞>5%（NEC），其形态除有典型的嗜酸颗粒外，还有大而不成熟的嗜碱颗粒，核常不分叶，细胞化学氯乙酸脂酶及PAS染色明显阳性。
   （6） M5（急性单核细胞白血病）：又分为两种亚型。
    M5n :骨髓原单核细胞I+II型≥80%（NEC）。
    M5b:骨髓原单核细胞I+II型<80%（NEC），其余为幼稚及成熟单核细胞等。
   （7） M6（红白血病）：骨髓原始细胞（原粒细胞或原单核细胞，NEC）I+II型≥30%，红细胞系≥50%。
   （8） M7（急性巨核细胞白血病）：骨髓原巨核细胞≥30%，如原始细胞呈未分化型，形态不能确定时，应做电镜血小板过氧化物酶活性检查，或用血小板膜糖蛋白IIb/Ⅲa或ⅧR；Ag以证明其为巨核细胞系。如骨髓干抽，有骨髓纤维化，则需骨髓活体组织检查。用免疫酶标记技术证实有巨核细胞增多。 
【临床检验】
   1、 血象 半数AML患者白细胞数增高，多在10×10９ /L~100×10９ /L之间，20%的病例甚至>100×10９ /L。部分患者白细胞数可正常，少数病人（常为M3型或老年病例）白细胞数< 4.0×10９ /L。80%患者血红蛋白低于正常值，甚至出现严重贫血，网织红细胞常减少。血小板数多数患者减少，少数正常或轻度增高。
　2、 骨髓象 多数患者高度增生，正常造血细胞被白血病细胞取代；少数患者骨髓增生低下，但原始细胞仍在30%以上。如胞浆内发现Auer小体，更有助于排除ALL而确诊为AML。
3、 凝血异常 出现DIC时可出现血小板减少，凝血酶原和部分凝血活酶时间延长，血浆纤维蛋白原减少，纤维蛋白降解产物增和凝血因子V、VII、VIII、X等的缺乏。
　4、 代谢异常 高尿酸血症常见于白细胞数增高和诱导化疗期患者，且与肿瘤溶解有关，但AML的高尿酸血症发生率比ALL低；血清乳酸脱氢酶（LDH）可升高，尤其是M4和M 5亚型，其增高程度一般也轻于ALL；血清溶菌酶增高也以M4和M 5型多见。
【治疗方案】
一、白血病疗效的改善起自20世纪60年代末。自那时以来，由于肿瘤治疗新药的不断发现，人们藉助于细胞生物学和药物效应、代射动力学等学科的发展，逐步探索出一套以联合用药、大剂量、早期强化为主要策略的治疗方法，为大量杀灭恶性细胞提供了有效手段。对克服化疗后骨髓抑制毒性，缩短粒细胞减少期，防治感染、出血并发症，降低骨髓抑制期死亡率，以及强化疗的顺利实施也发挥了良好的保障作用。以上措施，使急性白血病的近、远期疗效获得显著提高。目前儿童和60岁以下的成人AML的CR率均为60%～85%，5年DFS儿童为50%,成人为30%～40%，约25%～45%的病例可单靠中药治疗达到治愈。 
   诱导缓解治疗
　至今，蒽环类药物（主要是柔红霉素，DNR）加阿糖胞苷（AraC）， 即DA3＋7是国际最通用的AML诱导缓解方案。一般用法为DNR45～60mg/m2X3天，AraC100～200mg/m2×7天，报道CR率60％～85％。
　我国AML诱导缓解治疗常用三尖杉酯类生物碱，如三尖杉酯碱（harringtonine，HT）和高三尖杉酯碱（homoharringtonine，HHT）。
　大、中计量（HD，ID）AraC（0.5～3g/m2，ql2h×6～12次）联合蒽环类诱导治疗AML达到的CR率并不比DA标准方案高，且有严重的神经、胃肠和其他毒性，老年患者死亡率更高，但对年轻患者可延长缓解期，提高5年DFS和总生存率。不过，HD、IDAraC目前尚不是普遍认同的AML诱导治疗方案。
【疗效标准】
   1、 缓解标准
   （1） 完全缓解（CR）
   1） 临床无白血病细胞浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常。 
   2） 血象：Hb≧100g/L（男）或≧90g/L（女及儿童），中性粒细胞绝对值≧1.5×10⁹/L，血小板≧100×10⁹/L。外周血白细胞分类中无白血病细胞。
   3） 骨髓象:yuanlixibao I 型+II型（原始单核+幼稚单核细胞或原始淋巴+幼稚淋巴细胞）≦5%，红细胞及巨核系正常。
   M2b型：原理希白I型+II型≦5%，中性中幼粒细胞比例在正常范围。
   M3 型：原粒细胞+早幼粒细胞≦5%
   M4 型: 原粒细胞I、II型+原始单核及幼稚单核细胞≦5%
   M5 型：原始单核细胞I型+II型及幼稚单核细胞≦5%
   M6 型：原粒细胞I型+II型≦5%，原始红细胞及幼红细胞比例基本正常。
   M7 型：粒细胞、红细胞二系比例正常，原始巨核细胞+幼稚巨核细胞基本消失。
    急性淋巴细胞白血病，原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞≦5%
   （2） 部分缓解（PR）：骨髓原粒细胞I型+II型（原始单核+幼稚单核细胞或原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞）>5%而≦20%；或临床、血象、血象中有一项为达完全缓解标准者。
   2、 白血病复发 经治疗获CR后出现下列三者之一，即为复发：
    （1） 骨髓原粒细胞I型+II型（原始单核+幼稚单核细胞或原始淋巴+幼稚淋巴细胞）>5%而≦20%。经过有效的康白血病治疗一个疗程仍未能达到骨髓象完全缓解标准者。
    （2） 骨髓原粒细胞I型+II型（原始单核+幼稚单核细胞或原是淋巴+幼稚淋巴细胞）>20%者。
    （3） 骨髓外白血病细胞浸润。 
   3、 持续完全缓解(CCR) 指从治疗后完全缓解之日起计算，其间无白血病复发达3—5年以上者。
   4、 长期存活 急性白血病自确诊之日起，存活时间（包括无病或带病生存）达5年或5年以上者。