白血病

　　四类白血病用药说明书，急性慢性都有

　　我国白血病发病率约为3~4/10万。在恶性肿瘤所致的死亡率中，白血病居于第6位(男)和第7位(女);儿童及35岁以下成人则居第1位。

　　我国白血病发病率与亚洲其他国家相近，低于欧美国家。尤其是慢性淋巴细胞白血病(CLL)不足白血病的5%，而在欧美国家则占25%~30%。

　　根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，白血病可分为急性和慢性两大类。急性白血病：是一类造血干祖细胞来源的恶性克隆性血液系统疾病。临床以感染、出血、贫血和髓外组织器官浸润为主要表现，病情进展迅速，自然病程仅有数周至数月。一般可根据白血病细胞系列归属分为急性髓系白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)两大类。

　　1、急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗

　　经过化疗方案的不断优化，目前儿童ALL的长期无病生存(DFS)已经达到80%以上;青少年ALL宜采用儿童方案治疗。随着支持治疗的加强、多药联合和高剂量化疗方案以及HSCT的应用，成人ALL的完全缓解(CR)率可达80% ~90%，预后亦有很大改善。ALL治疗方案的选择需要考虑患者年龄、ALL亚型、治疗后的MRD、是否有干细胞供体和靶向治疗药物等多重因素。

　　(1)诱导缓解治疗：长春新碱(VCR)和泼尼松(P)组成的VP方案是ALL的基础用药。VP方案能使50%的成人ALL获C，CR期3 ~8个月。VCR主要毒副作用为末梢神经炎和便秘。VP加蒽环类药物(如柔红霉素，DNR)组成DVP方案，CR率可提高至70%以上，但需要警惕蒽环类药物的心脏毒性。DVP再加左旋门冬酰胺酶(L-ASP)即为DVLP方案，是目前ALL常采用的诱导方案。L-ASP可提高患者无病生存(DFS)，主要副作用为肝功能损害、胰腺炎、凝血因子及清蛋白合成减少和过敏反应。在DVLP基础上加用其他药物，包括环磷酰胺(CTX)或阿糖胞苷(Ara-C),可提高部分ALL的CR率和DFS。

　　(2)缓解后治疗缓解后的治疗一般分强化巩固和维持治疗两个阶段。强化巩固治疗主要有化疗和HSCT两种方式，目前化疗多数采用间歇重复原诱导方案，定期给予其他强化方案的治疗。强化治疗时化疗药物剂量宜大，不同种类要交替轮换使用以避免蓄积毒性，如高剂量甲氨喋呤(HD MTX)、Ara-C、6-巯基嘌呤(6-MP)和L-ASP。

　　HD MTX的主要副作用为黏膜炎，肝肾功能损害，故在治疗时需要充分水化、碱化和及时甲酰四氢叶酸钙解救。对于ALL(除成熟B-ALL外)，即使经过强烈诱导和巩固治疗，仍必须给予维持治疗。口服6-MP和MTX的同时间断给予VP方案化疗是普遍采用的有效维持治疗方案。如未行异基因HSCT，ALL在缓解后的巩固维持治疗一般需持续2 ~3年，定期检测MRD并根据ALL亚型决定巩固和维持治疗的强度和时间。成熟B-ALL采用含HD CTX和HD MTX的方案反复短程强化治疗，长期DFS已由过去不足10%达现在的50%以上，且缓解期超过1年者复发率很低，故对其进行维持治疗的价值有限。2、急性髓系白血病(AML)治疗

　　(一)诱导缓解治疗①AML(非APL)：采用蒽环类药物联合标准剂量Ara-C(即3+7方案)化疗，最常用的是IA方案(I为IDA，即去甲氧柔红霉素)和DA方案，60岁以下患者的总CR率为50%~80%。在好的支持治疗下，IDA12mg/(m2.d)的IA方案与DNR90mg/(m2.d)的DA方案均取得较高的CR率。我国学者率先以高三尖杉酯碱(HHT)替代IDA或DNR组成的HA方案诱导治疗AML，CR率为60%~65%。HA与DNR、阿克拉霉素(Acla)等蒽环类药物联合组成HAD、HAA等方案，可进一步提高CR率。剂量增加的诱导化疗能提高1疗程CR率和缓解质量，但治疗相关毒性亦随之增加。中、大剂量Ara-c联合蒽环类的方案不能提高CR率，但可延长年轻患者的DFS。1疗程获CR者DFS长，2个标准疗程仍未获CR者提示存在原发耐药，需换化疗方案或行allo-HSCT。

　　②APL：多采用全反式维A酸(ATRA)+蒽环类药物。ATRA作用于RARA可诱导带有1(15;17)(q22;q12)/PML-RARA的APL细胞分化成熟，剂量为20-45mg/(m2.d)。小剂量砷剂作用于PML能诱导APL细胞分化，大剂量能诱导其凋亡。ATRA+蒽环类的基础上加用砷剂(如三氧化二砷，ATO)能缩短达CR时间。不能耐受蒽环类药物者采用ATRA+ATO双诱导。治疗过程中需警惕出现分化综合征(differentialsyxuirome)，初诊时白细胞较高及治疗后迅速上升者易发生，其机制可能与细胞因子大量释放和黏附分子表达增加有关。临床表现为发热、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、体重增加、低血压、急性肾衰竭甚至死亡。一旦出现上述任一表现，应给予糖皮质激素治疗，并予吸氧、利尿，可暂停ATRA。除分化综合征外，ATRA的其他不良反应有头痛、颅内压增高、肝功能损害等;ATO的其他不良反应有肝功能损害、心电图QT间期延长等。APL合并凝血功能障碍和出血者可输注血小板、新鲜冰冻血浆和冷沉淀。

　　(2)缓解后治疗其特点如下：①AML的CNSL发生率不到3%，对初诊WBC>100x109/L、伴髄外病变、M4/M5、伴t(8;21)或inv(16)的患者，应在CR后做脑脊液检查并鞘内预防性用药至少1次，以进行CNSL筛査。而APL患者CR后至少预防性鞘内用药3次。

　　②AML(非APL)比ALL治疗时间明显缩短。

　　③APL在获得分子学缓解后可采用化疗、ATRA以及砷剂等药物交替维持治疗近2年。年龄小于60岁的AML患者，根据危险度分组选择相应的治疗方案。预后不良组首选allo-HSCT;预后良好组(非APL)首选大剂量Ara-C为基础的化疗，复发后再行allo-HSCT;预后中等组，配型相合的allo-HSCT和大剂量Ara-C为主的化疗均可采用。无法行allo-HSCT的预后不良组、部分预后良好组以及预后中等组患者均可考虑行自体HSCT。无法进行危险度分组者参照预后中等组治疗，若初诊时白细胞>100xl09/L，则按预后不良组治疗。因年龄、并发症等原因无法采用上述治疗者，也可用常规剂量的不同药物组成的化疗方案轮换巩固维持，但仅约10%~15%患者能长期生存。HDAra-C的最严重并发症是小脑共济失调，发生后必须停药。皮疹、发热、眼结膜炎也常见，可用糖皮质激素常规预防。

　　(3)复发和难治AML的治疗可选用：

　　①无交叉耐药的新药组成联合化疗方案;

　　②中、大剂量阿糖胞苷组成的联合方案;

　　③HSCT;

　　④临床试验：如耐药逆转剂、新的靶向药物、生物治疗等。再诱导达CR后应尽快行HSCT。复发的APL选用ATO+ATRA再诱导，CR后融合基因转阴者行自体HSCT或砷剂(不适合移植者)巩固治疗，融合基因仍阳性者考虑allo-HSCT或临床试验。

　　(4)老年AL的治疗多数大于60岁的AL患者化疗需减童用药，以降低治疗相关死亡率。少数体质好、支持条件佳者可采用类似年轻患者的方案治疗，有HLA相合同胞供体者可行减低剂量预处理的allo-HSCT。由MDS转化而来、继发于某些理化因素、耐药、重要器官功能不全、不良核型者，更应强调个体化治疗。3、慢性髓系白血病(CML)治疗

　　说到CML的治疗，首先需要明确的是疾病分期。慢粒自然病程分为3个期：慢性期、加速期、急变期。绝大多数患者刚刚诊断CML时处于慢性期，约20%的患者在诊断慢粒时已经处于加速期，极少数患者发现时就已经急变了。

　　(1)慢性期的药物治疗首选络氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼，也就是格列卫。对于经费困难，不能够负担格列卫治疗的患者，备选的治疗是干扰素。羟基脲等化疗药物多用于病初，降低高白细胞负荷。

　　伊马替尼：2001年中国上市，成为慢粒的一线治疗。慢性期400/日。著名的IRIS研究，对于刚刚诊断的CML，8年总生存率85%。评估预后的金指标也是细胞遗传学检查。这里需要提醒的是，作为疗效评估金指标的医保遗传学检查指的是G显带的染色体检查，而不是FISH。近两年，基因学检查，BCR/ABL定量的结果越来越受到重视，格列卫治疗3个月、6个月的基因定量的检查<10%备认为是早期预后的重要指标，以指导患者早期改变治疗策略。

　　二代TKI类药物：尼洛替尼及达沙替尼在欧美已经纳入到初诊CML的一线治疗。目前中国的CML指南仍把二代药物放在二线的治疗位置。往往用于格列卫效果不满意的CML。

　　干扰素从1980开始应用于CML，1990年后成为CML-CP患者的一线治疗。2000以后，其一线位置被格列卫取代。但对于经费困难、格列卫不耐受、妊娠期等的患者仍在广泛应用。中国CML指南，仍将其放在一线治疗。低危、中危、高危慢性期CML的中位生存率分别为98个月，65个月，42个月。与传统羟基脲及化疗相比相比，确实使一部分患者的生存率明显延长。干扰素治疗的最重要的预后指标是细胞遗传学反应，也就是有没有Ph染色体的消失。干扰素对进展到加速期及急变期的患者疗效差。

　　羟基脲上个世纪60年代应用于临床，一度曾经是CML的一线治疗。目前仅作为发病初期，高白细胞血症期间的辅助治疗。

　　化疗慢性期患者，除非伊马替尼等治疗效果不佳，一般不做推荐。

　　(2)加速期及急变期的治疗TKI 对于疾病没有应用过格列卫类药物治疗的患者，首选TKI类药物：伊马替尼、尼洛替尼及达沙替尼。对于应用TKI类药物过程期间疾病进展的患者，需要做TKI的耐药突变，筛选可能有效的TKI药物。

　　联合化疗 ：高三尖杉酯碱上个世纪70年在我国开始应用，多用于进展期治疗。对于干扰素或5、格列卫耐药的患者，联合应用可以提高疗效。由于作用机制不同，对T315I突变的患者有效。价格便宜，应用安全。对于进入急变期的CML，根据是AML变还是ALL变，选择相应的化疗方案治疗。4、慢性淋巴细胞白血病(CLL)治疗

　　(1)化学治疗①烷化剂苯丁酸氮芥(chl0rambUcil，CLB)有连续和间断两种用法。连续用药剂量为4~8mg/(m2.d)，连用4~8周。根据血象调整剂量，以防骨髓过度抑制。间断用药总量0.4~0.8mg/kg，1天或分4天口服，根据骨拥恢复情况，每2~4周重复一次。对初治CLL，该药CR率不足10%，总治疗反应率50%~60%。目前多用于年龄较大、不能耐受其他药物化疗或有并发症的患者以及维持治疗。另一种烷化剂环磷酰胺，疗效与CLB相当，组成COP或CHOP方案并不优于单药。苯达莫司汀(bendamustine)是一种新型烷化剂，兼具有抗代谢功能和烷化剂作用，单药治疗CLL，不论是初治或复发难治性患者，均显示了较高的CR率和治疗反应率。

　　②嘌昤类似物氟达拉滨(fludarabine。Flu)用量一般为25~30mg/(m2.d)，连续3天或5天，每4周重复一次。CR率达20%~30%，总反应率约60~80%，中位缓解期约是CLB的2倍，但两者总生存期无差异。烷化剂耐药者换用Flu仍有效。嘌呤类似物联合烷化剂，如Flu联合环磷酰胺(FC方案)，优于单用Flu，能有效延长初治CLL的无进展生存期，也可用于治疗难治复发CLL。

　　③糖皮质激素主要用于合并自身免疫性血细胞减少时的治疗，一般不单独应用，但大剂量甲泼尼龙对难治性CLL，尤其是17p缺失患者有较髙的治疗反应率。

　　(2)免疫治疗利妥昔单抗(rituximab)是人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，因CLL细胞表面CD20表达较少、血浆中存在可溶性CD20分子，利妥昔单抗在CLL患者体内淸除过快，需加大剂量或密度才能有效。与阿仑单抗相比，利妥昔单抗潜在的免疫抑制作用较弱。

　　(3)化学免疫治疗利妥昔单抗可以增强嘌呤类似物的抗肿瘤活性，其联合Flu的CR率和生存率高于单用Flu。FC联合利妥昔单抗(FCR方案)治疗初治CLL，CR率可高达70%，总治疗反应率>90%，40%以上CR患者经PCR检测未发现微小残留病，是目前初治CLL获得的最佳治疗反应[1]。