白血病

尽管强化化疗是急性髓系白血病(AML)的首选方案，但由于合并症或身体虚弱，许多老年患者不适合强化化疗(unfit)。因此，与年轻患者相比，老年AML患者整体预后较差。2022年中国血液病大会上，浙江大学医学院附属第一医院王华锋教授以“不适合强化疗急性髓系白血病的治疗进展”为题，从以下两个方面介绍了unfit AML的治疗进展。

不适合强化疗AML的评估

既往研究表明AML整体患者的5年总生存(OS)率低于30%，大于65岁患者的5年OS率小于10%。国际上对AML患者是否为unfit的评估，尚未达成共识。目前临床工作者评估AML患者对化疗的耐受程度，需要综合一般状况(ECOG评分、Kamosfy评分)、合并症(CCI评分、HCT-CI评分、SIE/SIES/GITMO评分)和老年患者综合评估(CGA);其中CCI评分结合了年龄和Charlson合并症评分，HCT-CI评分结合了移植、CCI评分加权和合并症情况，SIE/SIES/GITMO评分(Ferrara标准)结合了年龄、严重器官并发症、感染、认知损伤和体能状态。此外，还有2011年Journal of Clinical Oncology杂志发表的治疗相关死亡(TRM)评分模型以及2017年Jama Oncology杂志发表的AML-CM评分模型。

不适合强化疗AML的治疗进展

传统治疗方案的探索

2016年Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases杂志发表的一项单中心临床试验表明，老年unfit AML患者(n=60)接受低剂量阿糖胞苷(LDAC)后的CR率为7%，中位OS仅为9.6个月，疗效不佳。2017年Oncotarget杂志发表了一项荟萃分析，结果表明，老年unfit AML患者(n=718)接受单药去甲基化药物(HMA)地西他滨后的CR率为27%，中位OS为8个月，疗效不佳。既往多项研究表明，CAG方案(阿糖胞苷+阿克拉霉素+粒细胞集落刺激因子)能使unfit AML患者的客观缓解率(ORR)达到40%-60%;HAG方案(高三尖杉酯碱+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子)的疗效略好于CAG方案;对比CAG方案，HMA联合CAG能进一步提升unfit AML患者的疗效。王华锋教授总结道，传统治疗方案在unfit AML患者中的整体疗效不佳，缓解率较低，中位总生存期短。

靶向药物的探索

2020年新英格兰杂志公布了维奈克拉联合阿扎胞苷(ven+aza)对比安慰剂+aza在老年unfit AML患者中一线治疗的疗效数据，结果表明对比安慰剂+aza组，ven+aza组的完全缓解率和伴血液学不完全恢复的完全缓解率(CR+CRi)达66.4%;各突变亚组的患者接受ven+aza后均有很好的缓解率;中位随访43.2个月，ven+aza组的中位OS和无事件生存期(EFS)分别为14.7和19.9个月，显著优于安慰剂+aza组，其中微小残留疾病(MRD)<10-3的患者中位OS可达34.2个月。2017年Jama Oncology杂志发表了一项ven+aza在初治AML中的疗效数据，该研究依据AML-CM评分将患者分为A(可能获益于强化化疗)、B(强化化疗获益可能减低)、C(可能获益于临床经验或姑息治疗)三组。结果表明相较于安慰剂+aza，ABC三组患者使用ven+aza后疗效显著，中位OS分别38.8、14.2和10.2个月，中位缓解持续时间(DOR)分别为25.1、17.1和17.8个月。2021年ASH大会公布了一项IDH1抑制剂艾伏尼布联合aza对比安慰剂+aza在初诊伴IDH1突变AML患者中的III期临床试验结果。研究表明与安慰剂+aza组相比，艾伏尼布联合aza组的OS显著改善(24 vs 7.9个月，p=0.0005)。2022年Journal of Clinical Oncology杂志发表了一项ven+克拉屈滨+LDAC交替aza的低强度方案在初诊AML老年患者中的试验结果，数据表明78%的患者(n=72)达到CR，其中ELN危险分层为高危和伴TP53突变的患者的复合CR率分别为90%和88%，治疗后MRD阴性的患者比例高达84%。2022年ASH大会更新了该研究的随访数据，结果表明在ELN各危险分层中，老年AML患者的生存情况较好，均未达到中位OS。对于多靶向药物联合方案的探索，2022年Blood Cancer Journal杂志发表了一项低强度化疗+FLT3抑制剂+ven方案在伴FLT3突变老年/unfit AML患者中的试验结果。该研究表明，与低强度化疗+FLT3抑制剂组相比，低强度化疗+FLT3抑制剂+ven组的CR+Cri达到93%。王华锋教授总结道，对比传统治疗方案，靶向药物显著提升了unfit AML患者缓解率，并延长了患者的总生存期(OS);基于靶向药物的疗效结果，2021中国AML诊疗指南建议老年/unfit患者首选维奈克拉联合去甲基化药物。

最后，王华锋教授分享了浙江大学医学院附属第一医院的两例老年unfit AML病例，两例患者复发后，依据基因突变情况选择相应的靶向药物方案，最终都获得了较好的疗效。浙江大学医学院附属第一医院正在探索吉瑞替尼+去甲基化药物+维奈克拉在复发/难治性伴FLT3突变AML患者中的疗效，有望为此类患者提供更好的治疗选择。

小结

王华锋教授总结道，靶向药物改变了unfit AML的治疗格局，显著改善了此类患者的远期生存。尽管如此，unfit AML治疗领域仍有需要改善的地方，如unfit的评估体系、多靶点药物联合方案、患者继发耐药等。