白血病

FLT3是急性髓系白血病（AML）中常见的突变基因之一。伴FLT3突变AML患者的预后差且易复发。因此，早期识别FLT3基因突变，选择合适的治疗方案对AML患者尤为重要。

Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）是一种在细胞信号转导通路中重要的受体酪氨酸激酶，是AML中最常见的突变基因之一，在成人AML中的检出率约30%，突变形式主要为FLT3的内部串联重复序列（fms-like tyrosine kinase 3-internal tandem duplication，FLT3-ITD）和酪氨酸激酶结构域（fms-like tyrosine kinase 3-tyrosine kinase domain，FLT3-TKD）突变。其中，FLT3-ITD是最常见的突变形式，在AML中检出率为25%^[1]。

临床特点及预后

伴FLT3突变AML患者常表现为年龄偏大、白细胞计数高、血小板计数高以及骨髓原始细胞比例高，但缓解率低，治疗后容易复发，常规化疗复发率也较高且常伴其他基因突变。其中，最常见的共存基因突变包括NPM1、DNMT3A、WT1、TET2、RAS、RUNX1和PTPN11等。对于FLT3-TKD突变，其预后不明并且存在争议；而FLT3-ITD突变异质性强，因等位基因比率（AR）、插入位点、ITD长度、核型以及伴随NPM1、DNMT3A、WT1、RUNX1等突变基因的影响而预后有所不同。其中，合并NPM1突变的FLT3-ITD AML预后相对较好，而合并IDH1/2、TET2、DNMT3A、WT1突变以及同时合并NPM1和DNMT3A突变的FLT3-ITD AML预后则较差^[2]。近年来，随着对伴FLT3突变AML发病机制的认识、新的检测技术及FLT3抑制剂的广泛应用，其预后明显得到改善，故欧洲白血病网（ELN 2022）指南现在已将所有FLT3-ITD AML归类为中危^[3]。

FLT3突变的检测

由于来自FLT3野生型等位基因的干扰，标准聚合酶链反应（PCR）的测定灵敏度可能低于基于二代基因测序（NGS），但NGS依赖于短（<300个碱基对）序列的重建，有时无法检测到较长的ITD，可能出现假阴性的情况，故推荐采用PCR-毛细管电泳法进行诊断性FLT3-ITD检测。但当FLT3-ITD作为微小残留病变（MRD）的指标时，不论是基于PCR还是NGS的FLT3-ITD定量检测，对复发及预后均有预测价值。FLT3突变有时会在疾病复发和进展中随着克隆演变丢失，因此，MRD的监测仍需结合基于流式细胞学或其他分子遗传学异常定量的方法进行综合评估^[2]。

FLT3抑制剂

FLT3抑制剂属于酪氨酸激酶抑制剂，通过竞争激酶活性区域的ATP结合位点抑制FLT3蛋白发生磷酸化，进而抑制相关下游生长信号通路（PI3K/Akt、Ras/MAPK和STAT5等）发挥治疗作用。根据FLT3抑制剂与FLT3结合的程度，可将FLT3抑制剂分为第一代和第二代抑制剂；而根据抑制剂与ATP的结合位点，又可分为Ⅰ型和Ⅱ型抑制剂，Ⅰ型抑制剂在FLT3处于活性构象时与ATP结合位点直接结合，进而抑制其活性；而Ⅱ型抑制剂在FLT3处于非活性构象时与ATP结合位点的疏水性区域结合，抑制其转变为活性状态^[4-5]，见表1。

表1 FLT3抑制剂

01第一代FLT3抑制剂

第一代FLT3抑制剂是广谱、多激酶抑制剂，对FLT3的特异性相对较低，同时因可抑制其他多个激酶，容易产生脱靶效应，单药治疗效果有限，常与其他药物联合使用以提高疗效，代表药物索拉非尼与米哚妥林^[5]。

➤索拉非尼

除作用于FLT3-ITD外，对KIT、PDGFR、VEGFR、RAS/RAF和JAK等在内的数十种酪氨酸激酶均具有抑制作用。索拉菲尼联合标准化疗对18-60岁AML患者的无进展生存和无复发生存有益；对于不能耐受标准化疗的老年患者，索拉菲尼联合去甲基化药物显示出良好的疗效，如索拉菲尼联合阿扎胞苷对老年患者的安全性和有效性均较好，无早期死亡病例，此外，索拉菲尼进行维持治疗也可以明显改善FLT3-ITD突变AML患者预后^[5]。

➤米哚妥林

属于多靶点Ⅰ型酪氨酸激酶抑制剂，主要靶点包括ITD、TKD、c-KIT等。米哚妥林联合标准化疗能明显延长患者中位总生存时间，且老年患者对该药物耐受较好，欧洲医药管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准米哚妥林联合标准化疗用于FLT3突变成年AML患者的一线治疗^[6-7]，此外，米哚妥林对allo-HSCT后患者的维持治疗也有一定的作用，对患者预后具有一定的改善趋势，并且安全性较好^[5]。

02第二代FLT3抑制剂

与第一代FLT3抑制剂相比，第二代FLT3抑制剂对FLT3的特异性更强，副作用较少，并且对R/R AML患者同样有较好的效果。

➤克莱拉尼

与FLT3结合的特异性程度更高，对伴FLT3-ITD或FLT3-TKD突变患者具有较好的疗效，克莱拉尼联合标准化疗可以延长FLT3突变患者的中位总生存时间，对伴多种突变的患者同样有着很好的疗效^[8]。

➤奎扎替尼

主要作用靶点包括FLT3和c-KIT等，对R/R AML患者效果良好，已被批准用于临床治疗R/R FLT3突变AML患者^[9]。

➤吉瑞替尼

对FLT3有较高的亲和力，可以同时靶向FLT3-ITD以及FLT3-TKD突变，具有较长的半衰期和较宽的治疗窗口，可以改善R/R FLT3突变AML患者的预后，延长患者的中位总生存时间以及无进展生存时间^[10]，目前美国NCCN指南已经推荐吉瑞替尼作为R/R FLT3突变AML的一线治疗方案。老年患者对吉瑞替尼耐受性较好，且吉瑞替尼、维奈克拉和阿扎胞苷之间存在很好的协同作用，未来可能成为一种有效的治疗方案^[5]。

总结

尽管FLT3抑制剂已经广泛用于FLT3突变的AML患者的治疗，改善了患者的整体预后，但FLT3突变克隆的异质性较强，患者在应用FLT3抑制剂过程中极可能产生新的基因突变，导致部分患者耐药，进而影响后续治疗效果。由于对FLT3抑制剂原发性和继发性的耐药的存在，应对耐药除了研发新型FLT3抑制剂，还可以与其他药物联合应用以减少耐药、提高疗效。其中三氧化二砷联合FLT3抑制剂可能成为一种潜在的治疗手段^[11]，FLT3抑制剂与维奈克拉联合也具有很好的协同效果^[12]。但R/R AML仍然是临床治疗面临的一大难点，未来还需要深层挖掘剖析其发病机制及耐药机制，寻求更好的治疗效果，更少的副作用的靶向药物。