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低危MDS最新进展解读

更新时间: 2018年01月13日 浏览数: 文章来源: 互联网 本文已帮助153人解决问题

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低危MDS的最新进展解读一:来自59届美国血液学年会的报

发表者:唐旭东 19人已读

低危MDS的定义

低危MDS患者是指那些根据IPSS-R评分小于等于3.5分,评价为极低危,低危或中危的MDS患者。毫无疑问,分子畸变对MDS患者预后有重要影响,因为TP53、EZH2,ETV6,RUNX1和ASXL1的突变增加了MDS的疾病风险,不过分子畸变没有进入IPSS-R的评分体系。

确定MDS的治疗目标

治疗MDS的目标应该是双重的:提高外周血像(即增加血红蛋白水平,减少感染发作或出血),并最终改变疾病的自然病程。要完成这个目标,是否需要立即治疗是一个争论的问题。例如,在Aza-001试验(高危MDS患者进行阿扎胞苷与最佳支持治疗对比),从诊断到治疗的中位时间为约1年,也就是说,有的患者诊断1年后才开始化疗,说明其实观察期是不定的,我们在诊断清楚后并不是要立即进行化疗的。对于5q-基因的低危MDS,只有患者依赖输血才应用来那度胺进行治疗,因为如果早期应用,来那度胺可能影响那些不需要输血患者的生活质量。相反,促红细胞生成素(erythropoietin ,EPO)的早期治疗可能会增加反应率和反应持续时间。

这一切都表明,无症状的低危MDS患者虽然可能出现各种程度的血细胞减少,如何不表达高危的染色体核型或者分子异常,仍然可以只进行支持治疗或者仅仅是观察的策略。这些策略包括输血、铁螯合疗法、感染期间的抗生素和抗真菌治疗以及粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony–stimulating factor ,G-CSF)的支持。

低危MDS患者可根据形态学、细胞遗传学和临床特点进行进一步分类,可用于指导治疗。因此, del(5q)、环形铁粒幼细胞异常、以血小板减少为特征的MDS、低增生MDS都是不同的亚类。发育不全的MDS可以视为另一个实体。最后,绝大多数MDS是以贫血为主的,这是一大类。当然,同一个MDS的特征可能有重叠。复杂核型异常患者很难根据IPSS-R划入低危患者。

伴贫血的促红细胞生成素的应用条件

根据59th美国血液学年会的报道,低危的MDS患者,如果以贫血为主,红系造血刺激剂(erythropoiesis-stimulating agents,ESAs)仍然是主要治疗方法。北欧MDS的研究小组开发了ESA的预测工具,其中包含2个条件,1是每月输血,2是EPO水平。在应用时,如果患者每月输血2 U,EPO水平<500 U / L,应用ESA的反应率高达约75%。如果只具备上述一个条件,反应率仅有25%。如果两个条件都不满足,则ESA几乎无效。

在日常实践中,如果4周后没有反应,ESA的初始剂量可以从每周30 000至40 000 U,增加到每周60 000至80 000 U,即ESA 10000U 每日1次 皮下注射。另外,伴环形铁粒幼细胞的低危MDS可以同时每周注射300mg G-CSF,以增加治疗反应。如果使用达比波廷(darbepoietin),可以每周口服150-300mg或者每3周500mg。配对分析表明ESA+G-CSF不增加AML的转化率。

从目前最新的进展来看,如果MDS患者是低危的,预期生存期在5年以上,贫血严重的话,应用ESA不增加患者的不适感,而且安全有效,配合补肾中药和青黄散,临床疗效更佳。

ESA无效的贫血患者怎么办?

对红系造血刺激剂(erythropoiesis-stimulating agents,ESAs)治疗无反应的低危MDS患者,需要进行细分。在美国,对于ESA治疗复发或难治性病例,应用铁螯合剂的支持治疗和甲基化药物,而在欧洲,仅铁螯合的支持治疗得到批准。

来那度胺已作为非del(5q)而且ESA无效的低危MDS患者的治疗选择。目前来那度胺治疗输血依赖的低危MDS,其剂量是10mg/d,21天为1个疗程,如果血清肌酐清除率为40-60 mL/min,来那度胺减量为5mg/d。有一项国外研究发现,约有26.9%的患者脱离输血>8周,脱离输血>6个月的患者有17.5%。

另外一项研究的分析表明,来那度胺治疗前,MDS患者EPO水平<100>8周的反应率可达42.5%。如果患者EPO水平在100~200 U/L,200~500 U/L和>500 U / L,其脱离输血>8周的反应率分别为33.3%、23.3%和15.5%,说明治疗前EPO水平越低,对来那度胺反应也越高。

最近有报道12名对来那度胺反应时间>52周的患者,其中75%的患者存在剪接基因的分子异常。应用来那度胺的副作用包括严重的中性粒细胞减少或血小板减少,其发生率分别为61%和35%。所以,来那度胺应用必须在有经验的医师指导下进行。

而目前推荐的使用来那度胺最好治疗那些具有低EPO水平和剪接体异常(遗传学突变)的低危MDS。

免疫抑制治疗

我们说,免疫抑制剂治疗MDS其实是一种创新。本身免疫抑制剂是治疗再生障碍性贫血的有效药物,而有一部分MDS因为临床证据不典型,有类似再障的表现,所以其实最初是划分到再障的范畴,按再障治疗有效,后期才转化为MDS的。所以,免疫抑制剂治疗MDS的剂量与治疗再障类似。某研究对45例MDS应用马抗胸腺细胞球蛋白(15 mg/kg,连续5天)和环孢素(口服180天),并与43例接受最佳支持治疗的MDS进行对照(ESA治疗)。结果有29%的接受免疫抑制剂治疗和9%接受最佳支持治疗的MDS发生血液学反应。一项对IPSS 评分中危-1和中危-2的MDS应用阿仑单抗(第一天1mg,然后连续10天,每天10mg)的研究表明,如果HLA-DR15阳性,其年龄+红细胞输血依赖月数<72或者HLA-DR15阴性,其年龄+红细胞输血依赖月数<58的MDS患者的反应率明显提高。中危-1 MDS的反应率为77%。

排铁治疗

常规红细胞输注会导致低危MDS患者铁过载。1袋浓缩红细胞约含250mg的铁,其不能被人体排出。一旦转铁蛋白饱和度超过80%,非转铁蛋白结合铁会出现在病人的外周血。铁过载有很多危害,然而,从来没有令人信服地证据表明,MDS的严重铁过载会缩短生存期。支持MDS使用铁螯合剂的证据是基于传闻或无对照的临床试验。这些报告接受铁螯合治疗后,患者外周血细胞计数上升,脱离输血,改善生活质量。一项配对分析比较了接受铁螯合治疗和不进行铁螯合治疗的MDS患者,发现接受铁螯合治疗的MDS患者的生存期延长,但不能影响向AML的转化率。

铁蛋白是体内铁的储存量最广泛使用的标记,许多国际组织以此规定MDS铁过载的治疗指南。目前建议是,对于一般输血量(<4 20="">4 U/4周)的患者,地拉罗司的起始量为30 mg/kg。当然,慎重的做法是,地拉罗司的起始量定为5 mg/kg,然后缓慢增加剂量至目标水平。开始要每周检查肝肾功能。在地拉罗司服用期间,如果肾小球滤过率降低25%,需要停药,其后肾功能会恢复。应注意与其他药物联合使用可能增加肾损害。其他副作用如腹泻、皮疹、恶心或呕吐,通常是通过剂量调整和支持治疗来减轻的。

体会

基于目前的治疗体会,对于低危MDS的排铁治疗,如果患者年纪在50岁以下,考虑寻求骨髓移植的情况下,建议积极排铁治疗。对于年龄大于60岁,或者在70岁以上,维持生命安全和生活质量是第一要务,所以,排铁需要权衡利弊。如果输血量不大,建议暂缓排铁。因为排铁本身可能的益处需要数年才可能显现,但是副作用会立即出现,对于老年人来说,为了10年以后的安康,值不值得现在冒着感染和出血的风险,确实是临床值得研究的课题。就我而言,除了可以接受骨髓移植外的所有患者的排铁治疗,我都是不积极的。

来那度胺的适应症

来那度胺在美国被批准用于治疗IPSS评分为低危和中危-1的del(5q)MDS。这群患者包括del(5q)合并1条其他染色体异常,或非常罕见的孤立性贫血合并32个额外的染色体畸变。del(5q)MDS主要表现为大细胞性贫血,血小板计数增加,有些是具有SF3B1/ JAK2突变的环形铁粒幼细胞增多。del(5q)提示对EPO敏感,虽然在del(5q)患者EPO水平往往要高于非del(5q)患者,而且其对ESA的反应通常短于其他MDS亚型。在欧洲,来那度胺仅批准用于治疗IPSS评分为低危和中危-1的孤立del(5q)MDS患者。然而,IPSS评分为低危和中危-1的MDS患者,其存在1个额外的细胞遗传学异常或骨髓原始细胞计数达10%以上并不意味着预后不良。事实上,有研究表明,在IPSS评分为低危和中危-1的孤立del(5q)MDS患者应用来那度胺,每天10mg,连续21天,细胞遗传学完全缓解率为47%,有67%的患者脱离输血。

药物的中断

因为来那度胺的副作用比较突出,比如顽固性便秘,头晕,皮疹等等,困扰人们的生活,影响生活质量,所以医生们直到MDS出现疾病进展才考虑进行来那度胺的治疗。所以,一些病人会自行停止来那度胺的治疗。即使停药,这些患者仍可能长期保持脱离输血的状态。事实上,绝大多数达到细胞遗传学完全缓解的MDS患者,继续服用来那度胺6-12个月,都会获得>5年的脱离输血状态。我个人有几个del(5q)的MDS患者,治疗达到血液学缓解后因为停药而复发,再次服用来那度胺后大多数人再次达到脱离输血的状态。

TPO受体类似物

低危MDS患者中血小板严重减少的发生率为<10%,但在这些患者中,血小板减少可能是并发症的主要根源。随着血小板生成素(thrombopoietin ,TPO)受体类似物的出现,目前提出使用这些化合物来减少MDS的出血倾向。TPO受体表达于巨核细胞,也表达于早期造血祖细胞。因此,这些药物有一定的刺激肿瘤细胞和向AML转化的高风险。此外,由于MDS中巨核细胞发育不良,与免疫性血小板减少症相比,需要应用更高剂量的–血小板生成素受体激动剂(thrombopoietin–receptor agonists, TPO-RA)。Eltrombopag是一个小分子TPO-RA,最初是在高危MDS患者群进行研究,因为体外数据没有显示出该药物对原始细胞的实质性刺激,而这一群体患者的血小板减少症发生率高。在低危MDS,研究显示,口服剂量为每天 50- 300 mg, 47%的患者出现治疗反应,出血的发生率为14%,在对照组分别为3%和42%。对于向 AML转化,研究并没有发现Eltrombopag治疗组合对照组有任何差异。

Romiplostim是一种TPO-RA,2017年上半年披露的研究结果显示,romiplostim以750mg/d的初始剂量应用,36%的患者出现血小板上升。此外,一些患者出现报告白细胞和红细胞在内的全血细胞升高,有一小部分患者,血小板计数上升到正常水平,并一直保持至今而没有继续应用研究药物。Romiplostim和安慰剂组的总体生存率和AML进展率相同。虽然发生了AML进展,但是入组时这2组里绝大多数患者的原始细胞就>5%,55%的AML进展事件出现在伴原始细胞增多的难治性贫血患者,这只占研究患者的14%。其他临床相关的副作用可以很好的控制。因此,eltrombopag 或 romiplostim看起来可以作为重度血小板减少的低危MDS患者的治疗选择,虽然该2种药物还没有批准此适应症。

TGF-β 通路抑制剂

内源性EPO通过EPO受体发挥着红系造血从生存、增殖到分化的关键作用。但是在红系造血细胞快成熟的阶段,并不受EPO影响。在哺乳动物,转化生长因子(the transforming growth factor-β,TGF-β)超家族包括骨髓抑制细胞因子,其中一些(如激活素A)与红系祖细胞的正常发育密切相关。在体内,激活素受体融合蛋白减弱TGF-β分子的作用,从而促进体内的后期造血。在MDS中,已有2种药物进入临床试验,初步报告已经报道。Luspatercept(ACE-536)在1期临床中已经发现其随剂量递增毒性较小,表现出良好的活性。根据IWG 2006诊断的环形铁粒幼细胞性贫血患者,总体血液学改善率为46%,36%脱离输血至少8周。两个主要因素似乎影响luspatercept的活性:基线EPO水平和环形铁粒幼细胞的存在或缺失: EPO水平<500>500 u/L,伴环形铁粒幼细胞患者的血液学改善率为56%,不伴环形铁粒幼细胞患者为9%。


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