淋巴瘤

   
 检查 CLL/SLL的检查与其他淋巴肿瘤的检查相似。对于反复感染的患者，免疫球蛋白定量测定尤其能提供有益的信息。虽然传统上骨髓受累的形式（弥漫性或结节性）有预后意义，但是当使用更可靠的预后标志，如免疫球蛋白可变区基因突变（或其替代标志 ZAP70）和FISH检测循环淋巴细胞的细胞遗传学异常（这些可以通过分析循环淋巴细胞得到）时，骨髓受累形式就不再是个预后因素了。因此，骨髓活检尽管在寻找血细胞减少的原因时仍有用，但已不再被认为是对CLL进行评估时一项必行的检查。β2-微球蛋白可能具有预后意义，尽管尚不确定当已经采用其他预后指标时，加入这一因素是否有益。当存在淋巴结肿大时，计算机断层（computedtomography, CT）扫描有助于随访和监测疾病进展。贫血患者应进行网织红细胞计数和直接Coombs试验，以评价发生溶血的可能性。美国国立癌症研究院发起的工作组（the National Cancer Institute sponsoredworking group, NCI-WG）于1996年首次发表了CLL的诊断和治疗指南。近年来在CLL预后标志物和治疗的进展促进了对这些指南，尤其是对疗效评判标准部分的修订。达到完全缓解和部分缓解均认为临床获益。复发定义为在完全或部分缓解后12个月或更长时间后疾病进展。难治性疾病定义为对以嘌呤类似物为基础的治疗无反应或在接受此治疗后12个月内疾病进展。治疗 对于局限期SLL（Ann Arbor I期）患者，局部区域性RT（radiation therapy,RT）是合适的诱导治疗。对于罕见的病例，由于合并症或潜在的长期毒性，RT可能是禁忌，或并非最佳选择。初始RT后进展的局限期SLL及晚期CLL或SLL（Ann Arbor II~IV期）患者接受化学免疫治疗或化疗。在临床试验中显示有效的化疗方案包括苯丁酸氮芥或环磷酰胺±泼尼松、以嘌呤类似物为基础的方案、或以烷化剂为基础的联合化疗如CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）。在CALGB 9011研究中，509例患者随机接受了氟达拉滨、苯丁酸氮芥或两药联合治疗[34]。联合治疗组由于过强的毒性反应中止。氟达拉滨治疗组患者在完全缓解率（20%对苯丁酸氮芥组的4%）、部分缓解率（43%对苯丁酸氮芥组的33%）、中位缓解持续时间和中位无进展生存明显更优。该研究发现两组的OS没有显著差异，提示在某些情况下，苯丁酸氮芥作为初始治疗也是合适的。一项欧洲随机研究比较了氟达拉滨和两种以烷化剂为基础的联合方案，即CAP（环磷酰胺、阿霉素和泼尼松）和CHOP，作为一线方案治疗晚期CLL患者。与CAP组（58%）比较，氟达拉滨和CHOP的总体缓解率类似（71%）。然而，氟达拉滨的耐受性比CHOP好。在大型的随机研究（美国E2997组间研究和英国白血病研究基金CLL4研究）中，氟达拉滨联合环磷酰胺组在总缓解率、CR和PFS优于单用氟达拉滨组。E2297试验也报道了IgVH、CD38或ZAP-70的表达不能预测以氟达拉滨为基础的治疗疗效。利妥昔单抗是CD20的单克隆抗体，已被FDA批准用于惰性淋巴瘤的治疗。已对联合应用利妥昔单抗和基于氟达拉滨的化疗进行了评估。CALGB9712研究比较了氟达拉滨同步或序贯联用利妥昔单抗治疗初治CLL患者的疗效。同步方案的总缓解率更高（90%对序贯组的77%），但其3或4级毒性反应更重。然而，比较CALGB 9011研究中单用氟达拉滨治疗患者的结果和CALGB 9712研究中的汇总结果，提示在氟达拉滨基础上加用利妥昔单抗延长PFS和OS。M.D. Anderson癌症中心评估了联合氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）一线治疗进展期或晚期CLL，以及二线治疗复发或难治性CLL。FCR方案有较高的总缓解率和CR率。联合喷司他丁（pentostatin）和环磷酰胺（PC）±利妥昔单抗（R）在既往接受过治疗的复发或难治性患者中表现出了明显的活性。在为数不多的过去曾接受治疗的患者中， PC和PCR的缓解率相似。然而，历史回顾性比较显示PCR方案的中位缓解持续时间（25个月）比PC组（7个月）长，而且PCR组中位生存时间（44个月）也比PC组（16个月）更长。加用利妥昔单抗显示了生存优势。基于这些结果，CLL研究协会成员发起了一项PCR方案治疗初治患者的试验。观察到91%的病例缓解（41% CR，21%淋巴结PR和 28% PR）。阿仑单抗（alemtuzumab）是针对CD52的单克隆抗体。在一项大型的国际研究中，对以氟达拉滨为基础的化疗治疗失败的患者，阿仑单抗显示了明显的疗效。中位至进展时间为4.7个月，中位OS为16个月（缓解者为32个月）。阿仑单抗对氟达拉滨耐药和del（17p）或p53基因突变的患者也是有效的。在一项国际多中心随机研究（CAM307）中，阿仑单抗作为一线方案治疗CLL患者时，其PFS和总缓解率（83%对55%）显著优于苯丁酸氮芥。然而，淋巴结病灶在单药阿仑单抗治疗后通常难以达到较好的缓解。对于初始RT后进展的局限期SLL（Ann Arbor I期）和无del（17p）的进展期SLL（Ann Arbor II~IV期）患者，根据有无以下适应证选择治疗：症状、危及终末器官功能、血细胞减少、巨块型病变、持续进展、组织学转化、反复感染和/或患者意愿。没有治疗适应证的患者可以观察，直至疾病进展。对存在任何以上适应证的患者应给予CSLL-D中所建议的化疗方案（单药或联合用药）或化学免疫治疗方案治疗。首选以嘌呤类似物为基础的治疗。CLL患者有发生肿瘤溶解综合征（TLS）的风险，应考虑预防TLS。NCCN指南建议以下方案（根据惯例按英文字母顺序排列）作为一线治疗（可联合或不联合利妥昔单抗）：苯丁酸氮芥±泼尼松；环磷酰胺±长春新碱和/或泼尼松；对不能耐受氟达拉滨的患者予以CHOP方案；氟达拉滨（F）单药或联合环磷酰胺（FC），以及PCR方案（喷司他丁、环磷酰胺和利妥昔单抗）。苯达莫司汀是一种烷化剂，与其他烷化剂（苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异磷酰胺）及氟达拉滨具有低交叉耐药性。一项关键性III期研究对苯达莫司汀或苯丁酸氮芥治疗初治的CLL进行了比较。中位随访18.5个月，苯达莫司汀客观缓解率（ORR）68%，CR率30%，显著优于苯丁酸氮芥39%的ORR和2%的CR率。苯达莫司汀在中位无进展生存期（PFS，21.7个月 vs 9.3个月）和中位缓解持续时间（18.9个月 vs 6.1个月）方面也显著占优。而OS两组则无显著差异。基于这项研究，苯达莫司汀获FDA批准用于治疗CLL。然而，苯达莫司汀疗效优于除苯丁酸氮芥外的CLL一线治疗方案仍未得到证实。NCCN指南将苯达莫司汀单药作为一线治疗，单药或联合利妥昔单抗作为二线治疗。对诱导治疗后达到完全缓解或部分缓解的患者，一般观察即可。对缓解期患者给予额外治疗属于研究性，只应在临床试验中进行。对疾病进展患者的治疗选择与初始治疗相似。对于疾病复发的患者，异基因干细胞解救是一种可供选择的治疗，但一般应在再诱导缓解后进行。选择二线治疗时应该考虑到缓解持续时间和初始治疗药物。推荐的一线治疗中的任何化疗方案与利妥昔单抗或阿仑单抗联合使用，都可以用于治疗进展期疾病。专家组也将阿仑单抗单药包括在所有复发或难治CLL患者的二线治疗选择中。存在del（17p）与对传统治疗反应差相关，对于del（17p）的患者，应根据他们的年龄选择治疗方案。阿仑单抗是70岁或以上患者的治疗选择之一。70岁以下的患者接受CSLL-D中建议的方案化疗或化学免疫治疗。对CR的患者常进行观察。高剂量化疗联合异基因干细胞解救是达CR或PR患者的治疗选择之一。化疗后未缓解的患者可予阿仑单抗治疗。化疗后缓解的患者可考虑行高剂量化疗联合异基因干细胞解救治疗。伴有自身免疫性血细胞减少的患者需要针对溶血进行治疗。自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia, AIHA）和免疫性血小板减少性紫癜（immune thrombocytopenic purpura, ITP）患者的初始治疗是使用糖皮质激素。对难治性病例可以使用静脉注射免疫球蛋白。应该仔细观察伴AIHA患者治疗期间的情况，即使存在AIHA也不应绝对排除使用以氟达拉滨为基础的治疗。对合适的患者，可以选择使用利妥昔单抗或脾切除。单纯红细胞再生障碍性贫血需要使用免疫抑制剂，如泼尼松、环孢素和抗胸腺细胞球蛋白（antithymocyte globulin, ATG）进行治疗。对于反复感染的患者，尤其是低丙种球蛋白血症合并荚膜微生物感染的患者，静脉注射丙种球蛋白可能有益。已有文献证实接受阿仑单抗治疗的患者可发生巨细胞病毒（cytomegalovirus,CMV）重新激活[52]。鉴于CMV重新激活的高风险，应至少每2~3周行定量PCR法检测CMV病毒血症。目前对处理措施存在争议。更昔洛韦可在病毒血症时预防性应用，或对于某些病例仅在病毒载量上升时使用。