淋巴瘤

  

边缘带淋巴瘤  
     边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphomas, MZL）是一组异质性疾病，包括结外MZL（MALT淋巴瘤）、淋巴结MZL和脾MZL。MALT淋巴瘤又细分为胃的和非胃的淋巴瘤。脾MZL累及脾和骨髓，而结内MZL主要发生在淋巴结，但结外部位也常受累。确立MZL的诊断需要充分的血液病理学和免疫表型依据。MZL典型的免疫表型是CD5-、 CD10-、 CD20+、 CD23-/+、 CD43-/+、 cyclin D1-、BCL2 滤泡-。此外，脾MZL以annexin-1- 和 CD103-为特征。免疫表型有助于鉴别MZL与慢性淋巴细胞白血病（CD5+）、套细胞淋巴瘤（CD5+）和毛细胞白血病（annexin-1+ 和 CD103+）。推荐进行分子、细胞遗传学或FISH检测 t(11;18)染色体易位。t(11;18)是胃MALT淋巴瘤患者中最常见的遗传学异常。它与胃MALT淋巴瘤患者的播散性疾病和抗生素治疗耐药有关。在一些病例中，细胞遗传学评估应该包括检测t(3;14)(p14.1;q32) [IGH-FOXP1]、 t(1;14)(p22;q32) [IgHbcl10]、 t(14;18)(q32;q21) [IGH-MALT1]和del (7q31-32)。  
胃MALT淋巴瘤  
    胃MALT淋巴瘤发生于胃。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori）感染在该病的发病机制中具有关键作用，消除H. pylori可以使肿瘤缓解。已显示其他MZL也与某些病原体有关，但这种关联尚未得到证实。  
检查  
    胃MALT淋巴瘤的检查与其他NHL相似。胃MALT淋巴瘤的特殊检查包括胃肠道的直接内镜检查和加测肿瘤标本H.pylori。H.pylori感染的存在应该经活检加PCR（polymerase chain reaction, 多聚酶链式反应）和尿素呼吸试验所证实。未确诊的H.pylori阳性的不典型淋巴浸润应该在治疗H.pylori前再次活检以确定或排除淋巴瘤。合适的影像学检查包括胸部、腹部和盆腔CT，在有选择的病例中，可进行骨髓活检。一些NCCN机构在最初检查和随访时，用超声内镜（endoscopic ultrasound, EUS）作为常规内镜的补充。超声内镜也可以提供胃壁受累深度的信息，这在一些当前使用的分期系统中是必需的。  
分期  
    胃MALT淋巴瘤有一些不同的分期系统。在Lugano分期系统中，去除了Ann Arbor III期，膈上淋巴结受累归于IV期中。TNM（肿瘤-淋巴结-转移）分期系统与胃癌的分期相一致，用超声内镜测量淋巴瘤浸润深度。MALT淋巴瘤多处结外部位受累的生物学特征看来与其他淋巴瘤的多处结外受累不同，可以对各个受累部位分别切除或RT来治疗这些患者。相反，伴有播散性淋巴结受累的病例似乎更类似于淋巴结MZL或播散性FL。  
治疗  
    H.pylori感染在一些胃MALT淋巴瘤病例的发病机制中具有重要作用。许多试验已经评价了抗生素治疗胃MALT淋巴瘤的有效性。大约2/3的局限性胃MALT淋巴瘤患者在抗生素治疗清除H.pylori感染后达到了肿瘤完全缓解。然而，越来越多的证据表明在抗生素治疗后出现远期复发，应该长期随访。  

对局限于胃的病例（IE期，H.pylori阳性），首先给予抗生素联合质子泵抑制剂治疗，质子泵抑制剂用于阻断胃酸分泌。肿瘤缓解可能是缓慢的，除非出现临床表现的明显恶化，否则治疗3个月不应复查内镜，如果存在t(11;18)、t(1;14)、t(14;18)(q32;q21)，用抗生素治疗H.pylori感染可能是无效的，这些患者应该考虑其他治疗。大约10%~40%的胃MALT淋巴瘤患者没有明显的H.pylori感染。对病变侵及肌层或病变从胃肠道累及邻近器官 [分期 IE（T2或T3）或 IIE H.pylori阴性]的患者，尤其是存在t(11;18)、 t(1;10)或t(14;18)(q32;q21)易位时，首选受累野照射（IFRT）。利妥昔单抗或化疗免疫治疗是其他的治疗选择。对于播散性病变的患者（I I I或IV期），治疗与其他晚期惰性淋巴瘤相似。与其他惰性淋巴瘤相同，没有治疗指征的无症状患者不予治疗而进行监测。根据终末器官功能障碍或有症状（如出血、早饱）、存在巨块型病变、疾病持续进展或患者意愿，来决定治疗。治疗可以包括单药化疗或联合化疗，或局部区域性RT。如果有复发的证据，按照FL指南处理。仅在一些特殊的临床情况下行手术切除。虽然全胃切除术能很好地控制疾病，但长期患病限制了手术切除的常规使用。由于本病存在多病灶的特性，全胃切除是必要的。  
内镜随访  
    在首次抗生素治疗后，患者在3个月后通过内镜检查和活检进行再次分期。有效（微生物和肿瘤有反应）的患者仅进行观察。仍存在淋巴瘤但无H.pylori证据的患者，如果有症状或疾病明显进展，则行RT。无症状的患者可以观察3个月。最早在观察3个月后即可考虑局部区域性RT，但观察最晚也可延长至18个月（2B类）。对H.pylori持续存在且淋巴瘤消退或稳定的患者给予二线抗生素治疗。最后，H.pylori阳性且淋巴瘤持续存在的患者，如果疾病进展，则给予RT。疾病稳定的患者予二线抗生素治疗。6个月时的随访包括再行内镜检查和活检。患者可以再细分为与上面相同的4组。肿瘤完全缓解的患者，如果H.pylori阴性则继续观察，如果H.pylori仍阳性则可予其他抗生素治疗。抗生素治疗后肿瘤持续存在或复发的患者，无论他们的H.pylori状况如何，如果过去未接受过RT则予局部区域性RT。RT无效的患者接受与FL相似的单药或联合化疗方案治疗。二线抗生素治疗或RT后，通过内镜和活检对患者再次评估，以排除大细胞淋巴瘤。对RT或抗生素治疗达CR后复发的患者，或对既往RT无效的患者，推荐按FOLL-3中的指征进行全身治疗。  
非胃MALT淋巴瘤  
     非胃MALT淋巴瘤可以起源于许多的非胃部位，如肺、甲状腺、唾液腺、乳腺和眼周组织。对于IE-II期或结外多部位病变的患者，宜行局部区域性RT（20~30 Gy）。对某些部位的病变可以考虑手术（如肺、皮肤、甲状腺、结肠、小肠和乳腺）。如果术后没有残留病灶，则进行观察，而手术切缘阳性者行局部区域性RT。首次治疗后复发的处理与晚期FL相似。RT是治疗局部复发的选择之一。晚期病变（III-IV期）患者的处理与FL患者相同。当组织学呈侵袭性，即MALT淋巴瘤与大细胞淋巴瘤共存时，应该按照弥漫大B细胞淋巴瘤临床实践指南处理。  
淋巴结边缘区淋巴瘤  
     淋巴结MZL罕见，常与淋巴结外部位病变同时存在。淋巴结MZL的诊断需要仔细评估以排除结外部位病变，必须与淋巴结FL、MCL、淋巴浆细胞淋巴瘤和CLL相鉴别，以上这些疾病都更常见。淋巴结MZL按照FL处理。  
脾边缘区淋巴瘤  
诊断  
    脾MZL的诊断常常是推测性的，其依据是脾肿大，外周血流式细胞学常发现单克隆B细胞群。骨髓受累也较常见。该淋巴瘤常为CD5-、CD20强阳性、CD23+/-，从而可以与CLL相鉴别。在一些病例中，如果发现循环淋巴细胞上有绒毛状突起，则可确立该诊断。脾切除可以确诊本病，在许多病例中，也是治疗手段。  
检查  
    脾MZL的检查与其他惰性淋巴瘤相似。外周血和骨髓的流式细胞术对于明确单克隆B细胞群是必需的。胸部、腹部和盆腔CT有助于明确病变范围。丙型肝炎与脾MZL相关并且参与了其发病机制，对所有怀疑该病的患者都应该进行丙型肝炎相关检测。  
治疗  
      对大部分没有脾肿大、血细胞减少或其他症状的患者可以进行观察。有脾肿大患者的治疗根据他们的丙型肝炎状况而定。推荐对丙型肝炎阳性的患者进行肝脏评估；已有无对照组的个案报道，治疗肝炎可引起肿瘤消退。其他所有患者，没有血细胞减少或别的症状时，应该予以观察。在一项回顾性研究中，以利妥昔单抗为基础的治疗使脾MZL患者获得比仅化疗更长的无失败生存期。利妥昔单抗恢复白细胞和淋巴细胞绝对值的疗效优于脾切除。仅接受利妥昔单抗治疗的患者中，92%脾肿大消失。对于有血细胞减少或有消瘦、早饱或腹痛症状的患者，首选脾切除。对这组患者，利妥昔单抗是另一治疗选择。患者应该接受定期监测。如果疾病进展，其处理与晚期FL相似。  
套细胞淋巴瘤  
诊断  
     由于合适有效的诊断性试剂得到广泛应用，套细胞淋巴瘤可以很容易地与其他小淋巴细胞淋巴瘤相鉴别。可以通过组织学检查联合免疫组化特征（CD5+、CD10-/+、CD20+、CD23-、CD43+和cyclin D1+），从而确诊。罕见的MCL病例可以表现为CD5- 或CD 23+。诊断MCL要求cyclin D1表达，这是专家组的共识。然而，最近基因谱的数据提示在MCL的分子标记中，cyclin D1表达也许不是必需的；在这些病例中，可以观察到cyclin D2或D3的过度表达。如果有典型的免疫表型，即CD5+、CD23-、CD20+，但cyclin D1阴性，则应该检测cyclin D2和D3表达；阳性病例应该归为免疫表型变异MCL，阴性病例应该归为变异型SLL/CLL。当前可利用的检测cyclin D1的免疫组化试剂作用稳定且染色良好；然而，在一些病例中，细胞遗传学或FISH检测t(11;14)，发现cyclin D1基因与IgH基因并置可以帮助诊断。  
检查  
     MCL的检查与许多惰性淋巴瘤和某些侵袭性淋巴瘤相似。MCL是全身性疾病，常累及骨髓和胃肠道，且常处于白血病阶段。由此，应该仔细检测外周血和骨髓是否存在恶性细胞。常规行胸部、腹部和盆腔CT扫描。MCL可以表现为淋巴瘤性息肉病，结肠受累常见。当前的指南中，认为结肠镜检查是MCL常规评估的一部分。如果之前未行结肠镜检查，治疗后也必须行此项检查以证实达CR。在有选择的病例中，上消化道内镜检查和颈部CT扫描也是有益的。对于有母细胞变异的患者，需行腰椎穿刺评估脑脊液是否受累。  
治疗  
     普遍认为MCL兼有惰性和侵袭性NHL最差的特征，因为其用常规化疗不能根治，且生长方式更具侵袭性。然而，新的数据提示MCL患者的远期预后可能正在改善。本病的标准治疗仍未确立。在MCL缺乏标准治疗的情况下，应该推荐患者参加前瞻性临床试验。与惰性淋巴瘤患者的处理相类似，MCL患者的治疗过程常是高度个体化的。一些方案已显示出对初诊的MCL有明显疗效，但这些方案中没有一个能治愈晚期患者。最近的meta分析表明在化疗基础上加入利妥昔单抗可以提高缓解率，但尚未证明可以延长无进展生存或OS。R-CHOP在总缓解率（94%对75%）、完全缓解率（34%对7%）方面明显优于CHOP。但未观察到PFS的差异。在初诊的MCL患者中，R-HyperCVAD（利妥昔单抗，环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和地塞米松）与R-MA（利妥昔单抗加高剂量米托蒽醌和阿糖胞苷）交替使用，可以达到64%的3年无失败生存（FFS）率和82%的OS率。然而，在年龄为65岁以上的患者亚组中，该方案与无失败生存缩短和明显的毒性反应相关。SWOG多中心研究对R-HyperCVAD方案进行了评估，报道的完全缓解/未证实的完全缓解率为58%，2年无进展生存率仅为63%。Wisconsin肿瘤学网络制定的改良R-HyperCVAD（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和地塞米松）方案在初治的MCL患者中可获得良好的总缓解率（77%）和CR率（64%），且毒性反应可接受。一项进行中的ECOG试验正在对其进行更大范围的验证。正如Zelenetz所综述的，也有研究将RIT用作初始治疗和复发或难治性MCL的二线治疗。很少有患者表现为局限期MCL，有关治疗的文献为回顾性，缺乏对照。在一项包括26例早期MCL患者的回顾性分析中，含RT的方案治疗后PFS更佳，且有改善OS的趋势。在临床试验外，专家组推荐IFRT±联合化疗。这些建议基于治疗原则，但无更确定的数据。大部分MCL患者病情将处于晚期，需要全身治疗。对于经严格选择的无症状、淋巴结肿大情况稳定且非巨块型病变的患者，可予观察；这些患者的肿块常较小、呈结节性的形态变异型，且增殖比例低。根据可获得的数据，专家组在一线治疗选择中包括了R-HyperCVAD 和 R-EPOCH（利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和阿霉素）。对于年龄在65岁以上的患者，专家组推荐使用改良的HyperCVAD方案加利妥昔单抗维持。推荐CHOP（±利妥昔单抗）用于不能耐受强烈治疗的有选择的老年患者。