淋巴瘤

再生障碍性贫血与淋巴细胞增殖性肿瘤间的关联

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  再生障碍性贫血与淋巴细胞增殖性肿瘤间的关联 目前趋同认为,再生障碍性贫血是T细胞介导的,以早期造血干祖细胞为靶目标的自身免疫疾病[1]。较早期观点和动物模型[2]认为,病毒,尤以乙型、丙型肝炎病毒,EB病毒[3],以及一些药物、射线是可能是触发再障的因素。但越来越多证据亦表明,有时再障是以一种淋巴瘤副肿瘤现象而表现出来[4,5]。

  对再障患者基因表型分析发现,再障与淋巴瘤有相同的SBDS或TERT再现性基因突变,使得骨髓衰竭性疾病与淋巴瘤间界限相交织[6,7]。在此,我们综述了再障与淋巴瘤之间潜在关联情况。

  恶性淋巴瘤与贫血

  恶性淋巴瘤与贫血间存有以下联系:一方面,恶性淋巴瘤可以通过直接简单地取代骨髓造血空间,或与局部造血微环境相互作用,如竞争代谢物、营养成分,或旁分泌抑制因子,或破坏造血干细胞龛等手段侵犯骨髓造血和抑制造血。另一方面,自身免疫性溶血性贫血是淋巴瘤,尤其慢性淋巴细胞白血病中最易合并的副肿瘤表现。T细胞针对白血病性B细胞中Rhesus蛋白质,在自身抗原直接刺激下介导了自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia, AIHA),此外,治疗淋巴瘤/慢性淋巴细胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)所用嘌呤类似物也可引发AIHA[8]。纯红再障也可是CLL副肿瘤表现。

  总之,淋巴细胞增殖性肿瘤可能与再障在不同时间(之前,同期或延迟)合并发生,甚至可能由淋巴瘤引发再障。

  淋巴增殖性肿瘤与再障的时间关联

  再障之后发生淋巴增殖性肿瘤,最常见因果联系是:再障免疫抑制治疗或异基因造血干细胞移植 (allogeneous hematopoietic stem cell transplantation, ASCT)后,发生免疫抑制或移植后淋巴细胞增殖性疾病(immunosuppression or ASCT-associated posttransplantational lymphoproliferative disorders, ILD或PTLD)[1]。欧洲骨髓移植工作组(EBMT)的重型再障小组早在1993年报道了第1例ILD[9],1996年,Dorr也报道1例[10]。第1例EB病毒相关的PTLD在1994年报道[11]。

  继发恶性肿瘤是再障患者行ASCT后的四大常见死因,紧随移植物抗宿主病、感染以及器官功能衰竭之后[13, 14]。在移植后第1年,PTLD是最常见的继发肿瘤[14]。文献[9, 14]显示,再障患者行ASCT后淋巴肿瘤发生率高达5%。

  对于这类患者处理重点:

  ①ILD与其他情况所致PTLD之类淋巴细胞增殖性疾病类似,对于免疫抑制减撤和/或利妥昔单抗有着更好的反应,在不同再障时程出现的淋巴细胞肿瘤都是类似情况;②对有风险发生PTLD患者密切(每周1次以上)监测外周血中EB病毒定量,是较敏感的监测方法[10]。

  淋巴细胞增殖性疾病之前发生再障可能解释是:患者具有某种特定的(免疫)基因背景易感再障和淋巴瘤[6, 15],或者是暴露的某些环境因素,如乙肝病毒、丙肝病毒、戊肝病毒,Kaposi 肉瘤病毒(human herpesvirus-8),或者是同时增加两种疾病发生风险的化学毒性物质[4, 16]。这些常见病毒、毒物等环境因素的存在也解释了相当比例淋巴细胞增殖性肿瘤发生在再障之前。

  其他自身免疫性疾病,如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征,以及自身免疫性淋巴细胞增殖综合征患者发生淋巴瘤和免疫性血细胞减少症风险增高,也解释了一定比例患者不同时间出现淋巴瘤和再障。

  另外,从理论上讲,治疗淋巴瘤所引起的“免疫失调节作用”和治疗药物的直接细胞毒性也可诱发再障。曾有1例难治性侵袭性小细胞淋巴瘤患者,大剂量化疗后自体造血干细胞移植,发生过度免疫抑制,EB病毒感染诱发再障。其骨髓细胞中发现了EB病毒基因组,且血浆中γ-干扰素水平升高,临床过程和检查结果表明EB病毒感染和再障在发病机理可能有关[17]。

  氟达拉滨——一种嘌呤类似物,常用于低分化B细胞淋巴瘤,尤其是慢淋的治疗。该药能清除体内CD4+ T调节性T细胞,而调节性T细胞耗减驱动自身免疫。氟达拉滨增加了慢淋发生AIHA的几率,但仍然未见到在此情况下发生再障。

  O-甲基鸟嘌呤-DNA转甲基酶[O(6)-methylguanine -DNA methyltransferase, MGMT]是一种DNA修复蛋白,它通过清除O-端鸟嘌呤而保护正常细胞抵制抗肿瘤药物的烷基化作用。骨髓前体细胞MGMT酶水平低,故易被烷基化药物如替莫唑胺杀伤,苯丁酸氮芥可能也有此作用。有证据表明再障是替莫唑胺使用后的可怕并发症之一[18],但与苯丁酸氮芥暴露有关再障报道罕见。淋巴细胞增殖性肿瘤与再障同时存在,较早即有报道[19],提示二者存在重要联系。

  近来发现[5]再障与T-LGL间确实有重要联系。有报道发现140例再障患者[5],发现10例患者(7%)确诊T-LGL,Vβ+T细胞克隆伴有典型的STAT3突变。T-LGL通过TNF以及r-干扰素诱发免疫介导的,包括AA在内的造血功能衰竭症。STAT3突变的T-LGL克隆诱发再障,已是再障成因的一个假说。更有实际重要意义的是,STAT3突变再障更多表现为中等严重程度,对一线免疫抑制治疗反应更好,HLA-DR15表达频度更高[5]。

  HLA-DR15与以造血干细胞为靶目标的自身免疫性疾病紧密联系,是其中典型基因,甚至HLA-DR15仅限于此类疾病中表达,说明HLA-DR15等位基因在此种疾病居中心重要位置。实际上,恶性疾病ASCT后,HLA-DR15阳性者生存率显著高于HLA-DR15阴性者,主要是由于HLA-DR15阳性者复发率更低,而不是非复发死亡率下降,HLA-DR15阳性者移植物抗宿主病机率也未增高[4]。曾有1例套细胞淋巴瘤同时合并再障,且HLA-DR15阳性,罕见地自发缓解,而临床上套细胞淋巴瘤属侵袭性疾病,一般不会自发缓解[4]。

  一些小系列和病例研究,报道了AA同时合并B细胞肿瘤,特别是慢淋以及浆细胞淋巴瘤,提示二者之间可能存在联系, 抗肿瘤免疫治疗清除恶性克隆的同时,也增加了诱发再障的“伴随免疫损伤”[20]。尽管数据有限,但临床中可见合并其他髓系疾病,如骨髓增生异常综合征及急性髓细胞白血病,多呈增生减低状态[4],也提示这样的假说有存在的可能。

  HLA-DR15等位基因也许是淋巴瘤和再障所共有的免疫遗传基因(denominator)。从临床角度看,对这种患者日常管理中,有两点比较重要:(1)在所有报道的淋巴瘤合并再障病例中,再障对针对淋巴瘤的治疗方案无反应,但对免疫抑制有反应。(相反的,苯丁酸氮芥的毒性作用和氟达拉滨引起的自身免疫激活作用,可能相当持久)(2)特别是HLA-DR15阳性患者,可能单用免疫抑制即有反应。应设计前瞻性研究证明之。

  霍奇金淋巴瘤中,因免疫系统失调节导致了多种的自身免疫现象,但文献报道仅3例次合并有再障。Saitoh等报道[21]1例霍奇金淋巴瘤(初诊12年后)复发前三个月发现了再障,后来又伴随了大颗粒T细胞淋巴细胞增多,提示存在有副肿瘤性/抗肿瘤性的再障样前驱疾病。

  结论:

  再障和淋巴瘤在一个患者可同时发生,或先后发生,在多方面相互关联。PTLD是再障ASCT后严重的并发症,也代表着移植后第1年最常见的继发性恶性肿瘤。除此之外,再障与淋巴瘤患可能在特定的(免疫)基因背景,暴露的病毒和毒物环境因素存在普遍的共性,使得两种疾病发生危险性增加。淋巴细胞增殖肿瘤的治疗药物也可激活自身免疫。以HLA-DR限制性方式,再障可能是抗恶性淋巴细胞克隆自身免疫过程中共存的“collateral damage”。最后,近10%的病例显示,再生障碍性贫血可能是尚处在分子生物学水平负荷量的T-LGL首发显性临床症状。所有上述情况中,多样性(特异性)不同,治疗方法和结果也各异。因此,应当采用分子检测HLA亚型,高敏性测定STAT3突变,和/或特定的T细胞因子、SBDS或TERT突变,病毒,特别是EB病毒,和病毒负荷,以及既往毒物、药物暴露史积极地探寻、尽量准确诊断。


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