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原发性中枢神经系统淋巴瘤的诊治

更新时间: 2018年03月16日 浏览数: 文章来源: 互联网 本文已帮助153人解决问题

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原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种罕见的结外侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL),其发病率占中枢神经系统肿瘤的2.2%。该病多发生于脑、脊髓、脑膜和眼,未累及全身,超过90%的组织类型为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。

一、发病机制

由于CNS中不存在淋巴组织,因此PCNSL的确切发病机制尚不明确,主要存在以下几种假说:

(1)EB病毒感染可使免疫缺陷患者的B细胞逃离T细胞监视而过度增殖,进入神经系统导致PCNSL。

(2)淋巴结和淋巴结外的B细胞被激活发生间变而演变成为肿瘤细胞,通过血液迁移到中枢神经系统形成淋巴瘤。

(3)脑血管内部分未分化的多潜能干细胞最终分化为肿瘤细胞,导致PCNSL的发生。

(4)PCNSL的发生可能与凋亡基因的表达程度有关。Bcl-2基因在淋巴瘤患者中常呈高表达,抑制细胞的凋亡。而Bax和Bcl-x基因呈低表达,延长淋巴细胞的生存。

随着近年来对PCNSL研究的深入,有关其发病机制有了一些新的认识,包括CNS微环境、基因突变、表观遗传学改变等,都有可能在PCNSL的发病中发挥了作用。

二、临床特征

➤ 病理分子特征

大多数PCNSL为弥漫大B细胞淋巴瘤,其表达LCA、CD19、CD20、CD22、CD79a、Ki-67、p53、MUM-1等标志物。多数PCNSL来源于非生发中心。

➤ 临床表现

多与肿瘤位置有关。主要表现为局灶性神经功能受损,如认知能力下降、偏瘫、共济失调以及颅神经麻痹等;或神经精神症状,如冷漠、抑郁、癫痫等;或颅内压增高症状。部分患者可出现眼部受累,表现为视物模糊、视力下降、眼痛、畏光、飞蚊症等非特异性症状。PCNSL可累及脊髓,其临床特点类似于其他髓内肿瘤。

➤ 影像学特征

PCNSL最常用的是CT和MRI检查。CT平扫表现为高或等密度病灶,增强扫描病变为中或高度强化,周围有明显水肿带;增强MRI扫描多数表现为均匀一致的强化,由于病灶边界不清,因此呈现为弥漫性增强,被称为云彩样表现;另外,MRI增强扫描时会出现“缺口征”、“尖角征”、“握雪团征”等特征性表现,有助于PCNSL 的诊断。另外,PCNSL在18F 氟代脱氧葡萄糖(FDG)-PET和蛋氨酸(MET)-PET上表现为高代谢以及摄取增多,可用于评估PCNSL的临床疗效。

三、诊断

由于肿瘤形态的多样性,并非所有的PCNSL 都具有上述典型的影像学特征,单凭影像学检查容易误诊,因此PCNSL的确诊依赖于病理检查。

立体定向活检是确诊PCNSL的常规方法,具有创伤小、定位准确、患者恢复快等优点。有研究表明,活检前应用糖皮质激素可使病灶缩小或消失,影响病理诊断结果。因此,PCNSL活检术之前应避免使用糖皮质激素。

另外,PCNSL患者的脑脊液大多表现为蛋白升高、细胞计数增多、糖含量降低。脑脊液聚合酶链式反应可利用对IgH基因的重排检测,提高PCNSL的阳性检出率。15%~25%的PCNSL患者会出现眼部受累的症状,通过裂隙灯检查可评估患者是否存在眼内转移,有助于进一步明确诊断。

四、治疗

PCNSL病程短,进展快,预后差,具有高度致死性。截至目前,PCNSL缺乏规范的治疗方法,手术切除、全脑外放疗以及多种化疗方案都曾用于PCNSL的治疗。

➤ 手术治疗

对于单纯手术而言,主要用于诊断性穿刺活检或急诊开颅减压,其切除疗效不佳,甚至可能引起严重神经系统损伤,并且会快速复发。但对于颅内压增高、肿瘤占位效应明显时,可考虑手术治疗。

➤ 全脑外放疗

PCNSL对放疗敏感。最佳照射剂量为40~50 Gy,局部控制率达90%以上,不良反应有迟发性神经毒性,如尿失禁、步态不稳、记忆力减退等,尤其对于年龄>60岁的老年患者,主要表现为痴呆、共济失调、失禁等。所以,目前尚未研究出更有效的局部放疗方案。

➤ 化学药物治疗

化疗是PCNSL的一线治疗,现在临床上使用的化疗药物主要根据血脑屏障穿透力进行划分,包括低通透性(蒽环类、长春新碱、环磷酰胺)、中通透性(甲氨蝶呤、阿糖胞苷)、高通透性(类固醇、烷化剂)3类。

➤ 全身化疗

以大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)为基础的化疗是目前治疗PCNSL的标准方案,目前比较得到公认的剂量是为3g/m2,每10~21d使用一次,能够获得较好的临床疗效和高浓度的脑脊液(CSF)浓度。

PCNSL的系统化疗多数研究主张HD-MTX与其他化疗药物联合应用,以提高患者生存率,而大剂量阿糖胞苷为其最常联合应用的药物。

替莫唑胺是一种咪唑并四嗪类具有抗肿瘤活性的烷化剂,可通过血脑屏障。有研究显示,MTX联合替莫唑胺治疗初治患者,CR率85%,5年OS率77%。另有研究显示,初治PCNSL患者MT-R(MTX+替莫唑胺+利妥昔单抗)化疗,达到CR者行序贯EA(依托泊苷+阿糖胞苷)巩固化疗,2年PFS率57%,4年OS率65%,不良反应可耐受。

由于替莫唑胺毒性较小,安全性较高,可作为老年PCNSL患者的一种选择。

➤ 鞘内化疗

预防性鞘内化疗对PCNSL作用尚有争议。鞘内化疗的常用药物有MTX、阿糖胞苷、地塞米松。有研究表明,以HD-MTX为基础的静脉化疗联合MTX鞘内注射或者单独MTX鞘内注射可治疗脑膜受累的PCNSL,但需要进一步临床随机对照研究验证。

➤ 免疫靶向治疗

利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体。研究显示,MTX+异环磷酰胺+利妥昔单抗治疗初治PCNSL患者,CR率100%,6个月PFS率94.1%,利妥昔单抗的应用显著提高了临床疗效。

来那度胺为一种免疫调节剂,用于多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的治疗。最新研究表明,复发/难治的DLBCL,应用来那度胺可达到28%~35%的缓解率,来那度胺能否应用于PCNSL目前正在进行Ⅰ期临床试验。

➤ 大剂量化疗联合自体干细胞移植

近年来,多项研究显示大剂量化疗联合自体干细胞移植(HDC-ASCT)能进一步改善PCNSL患者的临床预后,而且不会产生全脑放疗带来的神经毒性,但对于年龄>60岁的患者能否承受干细胞移植,还需进一步研究。PCNSL一线治疗效果欠佳,HDC-ASCT可用于复发/难治性PCNSL的治疗,尤其是年轻患者(年龄<65岁)。

五、预后

目前,国际淋巴结外侵犯淋巴瘤预后评分系统(IELSG)是目前最常用的PCNSL评分系统,包括LDH升高、年龄≥60岁、ECOG评分>1分或KPS评分<70分、脑脊液蛋白浓度升高和肿瘤定位于大脑深部5个危险因素。

表 国际淋巴结外侵犯淋巴瘤预后评分系统

参考文献:

[1]李洁琳,李晓玲.原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗进展.中国肿瘤临床2016年第43卷第2期

[2]Primary central nervous system lymphoma: essential points in diagnosis and management.Medical oncology (Northwood, London, England).2017,34(4)

[3]原发性中枢神经系统淋巴瘤的再认识[J].中华神经外科疾病研究杂志.2016年第15卷第1期

[4]Diagnosis and treatment of primary CNS lymphoma in immunocompetent patients: guidelines from the European Association for Neuro-Oncology.Lancet Oncol 2015; 16: e322–32

[5]Diagnosis and management of primary central nervous system lymphoma.Cancer 2017 Nov 15 ; 123 (22): 4314-4324


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