淋巴瘤

冯茹教授:滤泡性淋巴瘤基于风险分层的治疗策略

中华医学,博大精深,庇佑着我们中华民族生生不息,使我们中华儿女能够战胜疾患、灾难,绵延至今。而“袁氏疗法”正是在对传统中医的传承中,创新发展而来。

滤泡性淋巴瘤(FL)是第二常见的淋巴瘤,约占所有非霍奇金淋巴瘤的20%–30%,发病中位年龄约为60岁。FL起源于生发中心B细胞,约85%的FL患者携带t(14;18),其导致BCL-2蛋白过表达。靶向CD20单克隆抗体药物显著改善了FL患者的预后,虽然一些患者可达到正常预期寿命,中位生存期接近二十年,但大多数FL患者仍无法治愈。该疾病常经历复发的临床过程,且每次复发后的缓解持续时间(DOR)和总生存期(OS)不断缩短。


早期复发是FL患者重要的预后因素之一,尽管对早期复发尚无统一定义,目前广泛认为一线化学免疫治疗24个月内出现疾病进展(POD24)是重要的不良预后因素之一。有研究表明,POD24患者的5年OS率为41%-50%,POD30患者的10年OS率为53%。然而,在确诊时识别POD24 FL患者的诊断工具尚未问世;目前滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)是FL常用的预后评分系统,该评分系统对POD24预测的敏感性和特异性分别为60%-78%和56%–62%,一些确诊时FLIPI评分高的FL患者并不会出现POD24且生存良好,相反,一些POD24患者在首次复发/进展后的生存期(SF1R)良好。在没有高效识别POD24工具的情况下,有研究者探索了POD24 FL患者的特征以及疾病进展时的重要预后因素,以便更好地依据真实数据对FL患者进行风险分层。医脉通特邀南方医科大学南方医院冯茹教授对本研究进行点评,以飨读者。


研究方法


研究者从GELTAMO数据库的2193例1-3a级FL患者中筛选出2000年1月-2018年12月期间接受前线免疫化疗、随访时间超过24个月(对于存活患者)的1067例患者,其中162例患者在开始治疗后24个月内疾病复发/进展,是本研究的主要对象;其余905例接受一线免疫化学疗法的(非POD24)患者用于生存分析的结果对比。该回顾性分析收集了一线治疗前和疾病复发/进展时FL患者的主要临床和生物学数据,包括性别、年龄、ECOG体能状态评分、Ann Arbor分期和血清乳酸脱氢酶(LDH)等数据。


研究结果


POD24 FL患者的临床特征与预后结局


在162例(15.2%)POD24 FL患者中,31例(19%)在首次复发/进展时发生了组织学转化(HT)。所有患者(n=162)均接受了基于化学免疫疗法的一线治疗(74%接受R-CHOP方案),86%的患者获得了缓解,其中50%为完全缓解(CR);30%的患者接受利妥昔单抗维持治疗。从一线治疗到疾病复发/进展的中位时间为11.28个月(1-24个月)。疾病进展时患者的中位年龄为59岁(27-88),75%的患者Ann Arbor分期为晚期,54%的患者有四个及以上的淋巴结区域受累,17%的患者有大块病变。表1列出了POD24患者首次复发时的主要临床和生物学特征。


表1. POD24患者首次复发时的主要临床和生物学特征

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POD24患者(n=162)的中位随访时间为11.0年,122例患者(75%)在挽救治疗后最终出现进展,10年首次复发/进展后的无进展生存(PFSF1R)率为25%(95%CI:18–32)。96例患者(59%)死亡,10年SF1R率为40%(95%CI:32–48)。死亡原因包括疾病进展(n=63,76%)、继发性肿瘤(n=9,11%)、感染(n=8,10%)、不明原因(n=13,9%)和其他原因(n=3,1例心肌炎、1例异基因移植、1例中枢神经系统缺血性卒中)。确诊时无可以预测SF1R的变量。一线治疗后达到CR能预示更好的SF1R(p<0.001)。首次复发时预测较差SF1R的变量具体为:年龄>60岁(p<0.001)、AnnArbor分期为晚期(p<0.001)、LDH水平高(p<0.001)、Hb低于120g/L(p<0.001)、高β2-微球蛋白(p=0.006)、FLIPI评分高危(p<0.001)、FLIPI-2评分高危(p<0.001)和PRIMA-PI评分高危(p=0.013)。与未出现HT患者相比,HT患者的SF1R更差,10年SF1R率分别为44%和24%(p<0.001)。挽救治疗后达到CR患者的SF1R优于未达到CR的患者(p<0.001)。在多变量分析中,只有FLIPI高危和HT对SF1R具有预后意义。具体预后分析结果如图1。


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图1.POD24 FL患者首次复发/进展后生存情况分析


POD24与非POD24患者的生存结局对比


POD24患者(n=122)的OS短于非POD24患者(n=834)。相对生存率分析结果表明,与年龄和性别匹配的西班牙对照人群中的非POD24患者相比,研究队列的POD24和非POD24患者的预期寿命显著缩短,分别为38%和7%。此外POD24患者中的低危组,即复发时FLIPI评分中低危且未发生HT的患者,与非POD24队列的OS无差异;但与年龄和性别匹配的西班牙对照人群相比,这些患者的死亡风险仍较高。具体生存分析对比结果如图2。


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图2. POD24与非POD24患者的生存分析对比


研究结论


该研究表明,无论挽救治疗方案如何,未发生HT且FLIPI评分低中危的POD24 FL患者有着很好的生存结局,OS可能与非POD24患者群体相当。未来还需开展针对早期复发FL患者的前瞻性研究,更好地描述该患者群体的特征,验证该研究中探讨的预后因素,以便建立基于风险分层的FL治疗策略。



冯茹教授点评:


滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)是一组最常见的、高度异质性的的惰性淋巴瘤,免疫化疗明显改善了预后,中位生存期可达20年,但仍有部分患者出现早期复发、进展及发生组织学转化,因此早期识别这类患者并改善其预后是面临的难题和热点。虽然随着现代技术的发展,出现多种预后因素模型,包括滤泡淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)、FLI-PI-2、m7-FLIPI及PRIMA-PI等,但预测患者早期进展尚不理想。


一线化学免疫治疗24个月内出现疾病进展的FL患者(POD24),总体上与非POD24的患者相比生存较差。然而哪些因素能够预测POD24,以往文献报道显示目前常用的预后模型与POD24是否发生并非完全相符,本文回顾性探索了162例POD24 FL患者的临床特征以及疾病进展时的相关预后因素,中位随访时间为11.0年,分析了年龄、Ann Arbor分期、、LDH水平、Hb水平、β2-微球蛋白、FLIPI评分、 FLIPI-2评分、PRIMA-PI评分、10年首次复发/进展后的无进展生存(PFSF1R)、首次复发/进展后的生存期(SF1R)、一线治疗后CR、首次复发/进展时发生了组织学转化(HT)等,在多变量分析结果表明,FLIPI高危和HT对SF1R具有预后意义,但未来尚需展开前瞻性研究,验证本文结论,以便更好的指导临床分层治疗。


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