淋巴瘤

CD30与霍奇金淋巴瘤及CD30阳性非霍奇金淋巴瘤的诊断、预后和治疗

中华医学,博大精深,庇佑着我们中华民族生生不息,使我们中华儿女能够战胜疾患、灾难,绵延至今。而“袁氏疗法”正是在对传统中医的传承中,创新发展而来。

一、追溯表型——CD30与淋巴瘤的诊断

CD30是肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)的成员,即TNFRSF8,是I型跨膜蛋白。1982年德国Karl Lennert等研制了作用于经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)的肿瘤细胞——霍奇金/里-施细胞的单抗克隆抗体,并将检测到的抗原命名为Ki-1,该蛋白后来被克隆并鉴定为TNFRSF81。

CD30主要表达于活化的T细胞、B细胞和NK细胞表面,在正常生理状态下表达水平较低;但在病毒感染、自身免疫性疾病及淋巴瘤等疾病状态中,CD30则会呈现高表达。不同种类淋巴瘤的CD30表达情况不同,例如近乎100%的cHL和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的肿瘤细胞表达CD30,因此CD30成为了这两类淋巴瘤的诊断性标志物1。外周T细胞淋巴瘤中也有较多亚型频度不等地表达CD30,如血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、非特指性外周T细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤等。除此之外一些皮肤T细胞淋巴瘤如蕈样真菌病(MF),以及大B细胞性非霍奇金淋巴瘤亚型,如原发性纵膈大B细胞淋巴瘤、灰区淋巴瘤、EB病毒阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤等也经常呈现CD30阳性的表型2,3。

免疫组织化学是评估淋巴瘤中CD30蛋白表达的金标准。美国病理学家学院(CAP)、皮肤淋巴瘤基金会、欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)、国际皮肤淋巴瘤学会(ISCL)、国家综合癌症网络(NCCN)等权威机构广泛建议通过免疫组织化学进行CD30表达检测,以帮助诊断多种淋巴瘤。

CD30的表达情况除了可以对淋巴瘤进行诊断和鉴别,其阳性率可以提示肿瘤的恶性程度和炎症活动,因此对于其在患者预后评估中的作用也在积极探索中,并取得了一些成果。有研究显示,与CD30阴性的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者相比,CD30阳性的患者5年总生存率(OS)和无进展生存期(PFS)显著更高4。但在结外NK/T细胞淋巴瘤中, 与CD30阴性组相比,CD30+组的OS(P=0.0023)和PFS率(P=0.0008)显著缩短5。在外周T细胞淋巴瘤-非特指型(PTCL-U)中CD30表达率偏低,CD30阳性的患者预后较差6。

二、深挖机制——CD30与淋巴瘤的治疗

评估CD30的表达不仅有助于淋巴瘤的诊断和鉴别,更重要的是为治疗提供信息,做出治疗决策并评估疗效。靶向CD30的治疗方案是医学界探索的热点之一,但初期对CD30抗体的研究并不顺利。虽然CD30抗体在体外有一定活性,但在体内研究中单一CD30抗体的效果与体外研究结果相差甚远。在临床研究中使用单一CD30抗体,大部分患者都没有达到缓解效果,临床效果甚微7。

随着医学的发展和对机制的不断研究,科研人员发现可以利用CD30 的靶向性携带能够杀伤肿瘤细胞的药物,组成新的治疗搭档。自此,靶向CD30的抗体偶联药物维布妥昔单抗(Brentuximab vedotin,BV)应运而生。BV是由靶向CD30的单克隆抗体和抗有丝分裂药物单甲基奥瑞他汀E(MMAE)通过一种蛋白酶敏感的交联剂偶联而成。BV在血液中保持稳定,但经内吞进入表达CD30的细胞后,可以释放MMAE到细胞质中,随后与微管结合,使细胞阻滞在有丝分裂准备期/有丝分裂期,从而诱导凋亡8,9。此外,从CD30阳性淋巴瘤细胞中释放出来的MMAE,能够对外周“旁观细胞”发挥细胞毒活性。BV对CD30 表达细胞的毒性活性是抗原阴性细胞的300倍9。

三、循证充分—多项研究验证BV疗效

与传统化疗方案相比,BV的创新结构组成可高效杀伤CD30阳性肿瘤细胞,具有特异性和强效性,为CD30阳性的淋巴瘤患者提供新的治疗方案。基于多项临床研究的结果,NCCN指南和CSCO指南均将其纳入到优选推荐方案中。目前我国已批准BV用于治疗CD30 阳性且既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)、MF、复发/难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)及复发或难治性cHL的成人患者。

cHL患者总体预后较好,但一线治疗后仍会有部分晚期患者出现难治复发。自体干细胞移植 (ASCT) 是一线化疗后复发/难治性cHL患者的标准治疗方案。ASCT前挽救性化疗可达到完全缓解(CR),预示ASCT后结局良好。一项研究探究BV联合苯达莫司汀作为复发/难治性cHL的首选挽救方案,结果显示客观缓解率(ORR)为92.5%,其中73.6%达到CR,超过了标准化疗方案,ASCT后结局总体上表现良好10。以BV为基础的多种联合方案都取得了良好的效果,比如BV联合依托泊苷、甲泼尼龙、大剂量阿糖胞苷和顺铂的BRESHAP方案,用于治疗复发/难治性cHL,75个月的随访后PFS率为70%,OS率为88%11。

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图1 BRESHAP方案患者的总生存情况

pcALCL/MF疾病早期病灶多局限于皮肤,多数患者首诊于皮肤科延误确诊时间,使得患者就诊时就已经进入晚期,影响一线治疗效果。ALCANZA研究将既往接受过至少一次系统或放射治疗的CD30阳性pcALCL或MF患者随机分组,分别接受BV治疗和医生选择治疗(甲氨蝶呤或贝沙罗汀),中位随访45.9个月结果显示,BV治疗组持续≥4个月的ORR显著更高(54.7% vs 12.5%;P<0.001),中位PFS(16.7 vs 3.5个月;P<0.001)和至下一次治疗的时间(TTNT;14.2 vs 5.6个月;P<0.001)更长12。

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图2 ALCANZA研究患者的PFS情况

ALCL是一组侵袭性非霍奇金淋巴瘤,在我国的发病率仅次于NK/T 细胞淋巴瘤。CHOP方案是ALCL的经典一线治疗方案,但经过一线治疗后约一半的患者复发,对于复发/难治的ALCL患者往往预后不佳8。一项全球、单臂、开放标签Ⅱ期研究评估BV作为单一药物治疗复发或难治性全身性 ALCL 的疗效和安全性,5年随访结果显示,复发/难治ALCL患者的CR率为66%,达到CR的患者5年OS率为79%。接受单药BV治疗的患者经历了很高的持久缓解率,这可能转化为生存期的延长。研究人员评估了最后一名患者结束治疗后约5年的生存和进展,所有入组患者的PFS率为39%,CR患者的PFS率为57%13。

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图3 接受维布妥昔单抗治疗的复发难治ALCL患者的PFS情况

总结

CD30在部分淋巴瘤种类中高度表达,因此其表达情况对于淋巴瘤的诊断、鉴别、预后和治疗方面具有一定的临床应用价值。BV作为一种新型靶向CD30 的抗体药物偶联物,利用CD30的靶点优势,偶联抗有丝分裂药物,使得两者都能更好的发挥作用。临床研究显示BV在多种复发难治性外周T细胞淋巴瘤和cHL的治疗中都具有良好的疗效和安全性。


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