淋巴瘤

套细胞淋巴瘤(MCL)是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，随着时间推移疾病不断复发，目前没有标准的前线治疗方案。对于不适合移植的患者，临床上常选用R-CHOP方案(利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)或BR方案(苯达莫司汀+利妥昔单抗)，且后续均给予利妥昔单抗进行维持治疗。相较于R-CHOP方案，BR方案已成为目前临床实践指南中推荐的首选一线治疗方案。在BR方案基础上加入中等剂量阿糖胞苷(R-BAC方案：利妥昔单抗+苯达莫司汀+中等剂量阿糖胞苷)也被纳入了临床实践指南。

2012-2014年，Fondazione Italiana Linfomi(FIL)开展了一项II期多中心研究(RBAC500)，分析了R-BAC方案在不适合自体移植的MCL患者中的疗效和安全性，且R-BAC方案后未给予利妥昔单抗维持治疗，该研究的主要分析(中位随访35个月)结果显示，患者的完全缓解(CR)率高达91%，2年总生存(OS)率为86%，无进展生存(PFS)率为81%。尽管抗肿瘤活性显著，但R-BAC方案的毒性高于BR方案。另一项研究也表明，R-BAC方案在MCL患者中的疗效较好，但其毒性较BR方案严重，常需减少剂量以避免血液学毒性事件的发生。此外，III期随机SHINE研究显示，与安慰剂相比，在BR方案中加入伊布替尼，再给予维持治疗，能够明显延长老年MCL患者的PFS。基于此，研究者对RBAC500研究的疗效和毒性终点进行了长期分析。

研究方法

RBAC500研究是一项多中心、单臂、II期研究，共纳入来自29个中心的57例患者，这些患者既往未接受过治疗且组织学诊断为MCL。入组患者年龄>65岁，且老年综合评估(CGA)为fit，或者年龄在60-65岁之间，不适合接受大剂量化疗加自体造血干细胞移植(ASCT)，CGA评估为fit或unfit。

所有患者每4周接受1次RBAC500方案(第1天：利妥昔单抗375 mg/m2;第2、3天：苯达莫司汀70 mg/m2，持续30-60min;第2-4天：苯达莫司汀输注2h后开始阿糖胞苷500 mg/m2输注2h;均静脉注射)，最多6个周期。没有患者接受利妥昔单抗维持治疗。

根据Lugano淋巴瘤疗效评价标准对研究进行疗效评估。随访包括临床评估、实验室检查和CT，治疗结束后第1年，患者每3个月进行一次随访，接下来的2年，患者每6个月进行一次随访;第3年后，患者接受了当地血液科医生的随访，并被要求每年至少接受2次临床检查和血液学检查。此项研究的主要疗效结局为长期OS和PFS。

研究结果

入组患者的中位年龄为71岁(范围：61-79岁)。25例(44%)患者MCL国际预后指数(MIPI)评分高危，16例(31%)患者ki67≥30%，14例(25%)患者有母细胞样/多形性形态。54例(95%)患者接受了至少4个周期RBAC500方案治疗，38例(67%)患者接受了6个周期治疗，每位患者接受了中位6个周期(范围：2-6)的治疗。

疗效结局

所有缓解患者均达到CR(52例，91%)，2例(4%)患者在诱导治疗过程中出现疾病进展，3例(5%)患者因毒性导致早期治疗中断而被认定为无应答者。中位随访86个月(范围：57-107个月)后，35例(61%)患者仍存活，22例(39%)患者死亡。中位OS和中位PFS未达到(图1A-B)。7年PFS率和OS率分别为55%和63%。52例缓解患者的7年缓解持续时间(DOR)率为59%(图1C)。MRD阴性患者的PFS率和OS率均优于MRD阳性患者，但不显著(7年PFS率65% vs. 40%[P=0.148];7年OS率65% vs. 40%[P=0.162];图1D，E)。

图1

单变量分析显示，影响PFS的不良预测因素为高危MIPI(P=0.04)、Ki67≥30%(P<0.001)、母细胞样/多形性形态(P<0.001;分别为图2A，2B，2C)、治疗结束时未达到CR(P<0.001)。多变量分析显示，形态学(母细胞样/多形性变型)是影响PFS的最大危险因素(HR=3.12，p=0.04;表1)。

图2

表1

长期副作用、继发恶性肿瘤和死亡原因

研究期间，22例患者死亡，大部分(17例，77%)患者死于淋巴瘤进展，5例(23%)患者死于其他原因。未发现其他可能与诱导治疗相关的远期毒性。随访期间，6例患者发生继发恶性肿瘤：1例前列腺癌、1例膀胱癌、2例头颈部癌(1例喉癌、1例甲状腺癌)、1例肺癌和1例继发急性髓系白血病。7年继发恶性肿瘤的累积发生率为11.2%，至继发恶性肿瘤的中位时间为68个月(范围：55-91个月)。

挽救治疗

25例复发难治性MCL患者中，3例(12%)患者因临床状况迅速恶化而未接受任何进一步治疗。6例(24%)患者接受伊布替尼单药作为二线治疗，其中4例患者获得缓解(3例患者仍处于CR)。其余16例患者接受其他方案治疗。自首次复发开始的OS(OS-2)为8.9个月(范围：0-61.9个月;图3A)。接受伊布替尼治疗患者的中位OS-2优于接受其他治疗方案的患者，但不显著(2年OS-2率，63% vs. 36%，P=0.16;图3B)。此外，诱导治疗难治或24个月内疾病进展(POD-24，n=10)患者的OS-2率明显低于晚期POD患者(22% vs. 53%，p=0.02，图3C)。

图3

研究结论

该研究结果表明，在未给予维持治疗的情况下，R-BAC方案在老年MCL患者中显示出持久的疗效。患者的生存结局与其他免疫化疗方案(给予或不给予维持治疗，包括预先联合应用BTK抑制剂)相比更佳。