淋巴瘤

原研苯达莫司汀全球已上市30年，积累了丰富的临床经验，其联合方案在惰性淋巴瘤中的应用目前已获国内外众多权威指南/共识推荐，成为了多种惰性淋巴瘤亚型的标准治疗方案，为惰性淋巴瘤患者带来了诸多获益。用数据说话第二期聚焦淋巴瘤指南对于苯达莫司汀的推荐，并联合临床研究深度解读苯达莫司汀在惰性淋巴瘤中的应用，以飨读者。

重点内容

BR和GB方案在FL中展现的良好疗效助力此方案获2023CSCO指南I级推荐。利妥昔单抗时代，STIL研究显示BR方案较R-CHOP方案用于FL一线治疗，疾病进展风险降低39%;III期非劣效临床研究发现，BR方案用于R/R FL的mOS达109.7个月;奥妥珠单抗上市后，GALLIUM 研究发现GB为G-Based方案一线治疗3年PFS率(84%)最高的亚组;GADOLIN研究显示，GB方案用于R/R FL mPFS达25.3个月。

BR和GB方案在MZL中展现出疗效优势，获2023CSCO指南推荐。STIL研究显示，与R-CHOP方案相比，BR方案显著延长初治MZL患者PFS达35.4个月;GADOLIN研究中，GB方案治疗包括R/R MZL在内的患者mPFS达25.8个月。

BR和GB方案为CLL/SLL患者带来临床获益，并获2023CSCO指南推荐。GIBB研究显示，GB方案用于CLL/SLL一线治疗CR率达50%;GREEN研究中，GB方案用于一线及R/R CLL/SLL，3年OS率为90%;MABLE研究显示，BR方案用于CLL/SLL一线治疗，较R-Clb方案疾病进展风险降低47.7%。

基于4项研究，2023版CSCO指南推荐苯达莫司汀联合方案为FL优选方案

丰富的循证证据及良好的临床疗效数据，为2023版CSCO淋巴瘤诊疗指南 I级推荐提供了依据：BR以及GB方案用于初治滤泡性淋巴瘤(FL)患者以及复发难治性FL(R/R FL)患者1。2023年V2版NCCN-B细胞淋巴瘤指南对于苯达莫司汀联合方案用于FL的推荐与CSCO指南一致2。

表1. 2023版CSCO推荐FL治疗方案

利妥昔单抗时代，指南基于STIL研究纳入BR方案作为FL一线推荐：中位随访45个月后，FL亚组分析显示，BR方案治疗后患者中位无进展生存期(mPFS)显著优于R-CHOP组(未达到 vs. 40.9个月, P=0.0072)(图1)3。

图1. STIL研究：FL亚组使用BR方案的PFS情况

此外，对于BR方案的有效性，BRIGHT研究进行了再次验证，表明BR方案一线治疗FL及其他惰性B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤(MCL)优于R-CHOP/R-CVP方案，5年PFS率分别为65.6% vs. 55.8%(P=0.0025)，BR方案用于一线治疗疾病进展风险降低39%4(图2)。

图2. BRIGHT研究：使用BR方案的PFS情况

奥妥珠单抗的诞生为FL患者带来了新的标准治疗方案，CSCO指南依据GALLIUM研究结果纳入GB方案作为FL一线治疗推荐，此研究探索了奥妥珠单抗联合化疗(G-chemo)一线治疗FL的疗效和安全性，结果显示，与R-chemo组相比，G-chemo组的3年PFS显著更长，分别为80.0% vs. 73.3%(P=0.001)。通过亚组分析发现，GB是G-Based方案中的推荐方案，3年PFS率为各亚组最高，达到84%(图3)5，6。

图3. GALLIUM 研究各亚组PFS情况

一项III期非劣效临床研究为BR方案获指南推荐用于R/R FL治疗提供了循证证据：此研究纳入R/R FL以及其他复发惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)和MCL患者，中位随访96个月，与FR组相比，BR组患者生存期得到PFS和OS显著延长，mPFS分别为34.2个月 vs. 11.7个月(P<0.0001)，中位总生存(mOS)分别为109.7个月 vs. 49.1个月(P=0.012)(图4)7。

图4. III期非劣效临床研究：总人群PFS及OS情况

奥妥珠单抗上市后，GB方案基于GADOLIN研究获指南推荐，用于R/R FL治疗：此研究纳入413例利妥昔单抗难治性iNHL患者，其中FL患者335例，对GB方案和苯达莫司汀单药治疗进行探索。在FL亚组人群中，GB组mPFS为25.3个月，与苯达莫司汀单药组相比疾病进展风险降低48%(P<0.001)(图5)8。

图5. GADOLIN研究：FL亚组PFS情况

2项研究展现2种方案在MZL中的显著获益，获2023版CSCO指南推荐

除FL外，BR方案和GB方案在MZL患者中亦进行了大量的探索和研究，也因此获得2023版CSCO淋巴瘤诊疗指南 I级推荐：BR方案用于初治边缘区淋巴瘤(MZL)患者;BR以及GB方案用于R/R MZL患者1。2023年V2版NCCN-B细胞淋巴瘤指南对于苯达莫司汀联合方案用于MZL的推荐与CSCO指南一致2。

表2. 2023版CSCO推荐MZL治疗方案

2023版CSCO指南I级推荐BR方案治疗初治MZL的循证依据，与FL一致，均来源于STIL研究：与R-CHOP方案相比，接受BR方案的MZL患者PFS显著延长，分别为22.1个月 vs. 35.4个月(P=0.0044)，应用BR方案治疗MZL患者的疾病进展风险降低51%(图6)3。

图6. STIL研究：MZL亚组PFS情况

继BR方案获指南推荐后，GB方案的出现为R/R MZL的治疗增添利器并也获CSCO指南I级推荐。GADOLIN研究中共纳入46例MZL患者，总人群中(n=335;nMZL=46)，GB组mPFS为25.8个月，较苯达莫司汀单药治疗显著降低疾病进展风险43%(P<0.001)(图7)8。

图7. GADOLIN研究：总人群PFS情况

BR/GB方案显著延长CLL/SLL患者PFS和OS，获2023版CSCO指南推荐

对于有治疗指征、无del(17p)/p53基因突变的不同分层初治慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗，2023版CSCO指南推荐BR/GB方案;对于无del(17p)/p53基因突变R/R CLL患者，2023版CSCO指南推荐BR方案1。

表3. 2023版CSCO推荐CLL治疗方案

2023CSCO指南根据患者有无治疗指征、基因突变状态、年龄和身体状态进行治疗分层推荐。然而，2023年V3版NCCN：CLL/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)指南中仅根据基因突变状态进行分层，并推荐苯达莫司汀联合抗CD20单克隆抗体用于无del(17p)/p53基因突变的初治CLL/SLL患者，BR方案用于无del(17p)/p53基因突变的R/R CLL/SLL患者9。

鉴于在GIBB研究中的良好疗效，指南推荐GB方案用于CLL/SLL一线治疗：研究显示，GB是CLL的有效治疗方案，中位随访34.3个月，mPFS达35.5个月，2年PFS率为86%;mOS未达到，2年OS率为97%;mDOR未达到。患者缓解情况佳，总缓解率(ORR)为89%，完全缓解(CR)率为50%，与苯达莫司汀联合抗CD20单克隆抗体的其他一线研究一致(图8)10。

图8. GIBB研究：疗效结局

此外，NCCN指南在循证依据部分也纳入了GREEN研究，此研究结果展示了GB方案用于一线及R/R CLL/SLL的OS和PFS均有较优获益。3年OS率为90%，mPFS为58个月11。

图9. GREEN研究：GB组mPFS和3年OS率

MABLE研究作为指南推荐BR方案治疗初治以及R/R CLL患者的循证证据之一，研究结果显示，BR方案较R-Clb方案显著改善PFS，39.6个月 vs. 29.9个月，疾病进展风险降低47.7%(P=0.003)(图10)12。

图10. MABLE研究：PFS情况

综上，基于多项研究，苯达莫司汀方案在惰性淋巴瘤中的应用目前已获国内外权威指南推荐， 初治和R/R FL的免疫化疗CSCO和NCCN指南推荐基本相同，BR和GB均为I级/优先推荐方案;CSCO和NCCN指南均I级/优先推荐BR方案一线治疗MZL，BR和GB治疗R/R MZL;尽管CSCO和NCCN指南对CLL/SLL的治疗分层不同，但均推荐BR和GB方案一线治疗CLL/SLL，推荐BR治疗R/R CLL/SLL。

表4. 苯达莫司汀在惰性淋巴瘤不同指南及各亚型中推荐方案汇总

须是识在所行之先，譬如行路，须得光照。近10篇研究照亮苯达莫司汀探索及应用的道路，基于此，指南亦为临床提供了权威的诊疗建议，确保标准化诊疗、助力医疗决策优化、促进医疗协作。让我们期待第三期的到来，一起继续从指南推荐出发，深入解读苯达莫司汀联合方案在侵袭性淋巴瘤的应用!

*BR方案：利妥昔单抗+苯达莫司汀;R-CHOP方案：利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松;R-CVP方案：利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松;GB方案：奥妥珠单抗+苯达莫司汀;R-Clb：利妥昔单抗+苯丁酸氮芥;RBAC500方案：苯达莫司汀+利妥昔单抗+阿糖胞苷;BVB：维布妥昔单抗+苯达莫司汀;BeGEV：苯达莫斯汀+吉西他滨+长春瑞滨

参考文献

1.中国临床肿瘤学会(CSCO)指南工作委员会.淋巴瘤诊疗指南.2023.

2.NCCN B细胞淋巴瘤指南 2023 v2.

3.Rummel MJ, et al. Lancet,2013,381(9873):1203-1210.

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7.Rummel M, et al. Lancet Oncol. 2016 Jan;17(1):57-66.

8.Cheson BD, et al. J Clin Oncol. 2018 Aug 1;36(22):2259-2266.

9.NCCN：慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 2023 V3

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