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贫血详细教程

更新时间: 2009年11月12日 浏览数: 文章来源: 互联网 本文已帮助153人解决问题

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贫血(Anemia)
概 论
在一定容积的循环血液内红细胞计数、血红蛋白量以及红细胞压积均低于正常标准者称为贫血。其中以血红蛋白最为重要,成年男性低于120g/L(12.0g/dl),成年女性低于110g/L(11.0/dl),一般可认为贫血。
贫血是临床最常见的表现之一,然而它不是一种独立疾病,可能是一种基础的或有时是较复杂疾病的重要临床表现,一旦发现贫血,必须查明其发生原因。
根据国内调查资料表明正常成人血液内红细胞、血红蛋白及红细胞压积的正常范围如下:
表5-2-1 红细胞、血红蛋白及红细胞压积正常范围
  红细胞(×1012/L) 血红蛋白(g/L) 红细胞压积
4.0-5.5

(400 550万/mm3)

120-160

(12-16g/dl)

0.4-0.5

(40-50容积%)

3.5-5.0

(350-500万/mm3)

110-150

(11-15g/dl)

0.37-0.45

(37-45容积)%

上述正常范围存在着地区与个体间差别。例如高原的居民正常值较高。急性失血的早期,红细胞与血浆同时成比例减少,因此血红蛋白值相对正常,出血停止数小时后,血浆容量增加,血液被稀释,血红蛋白才下降。肺气肿患者红细胞增多。高血容量时,总血容量增加,主要是由于血浆容量增加,血红蛋白浓度相对减低,红细胞的绝对量并未改变。因此在临床工种中确定有无贫血,降了上述数字外,还应结合患者的具体情况综合考虑。

根据血红蛋白降低程度的不同,临床上将贫血分为下列4级。

表5-2-2 贫血的临床分级

分级 血红蛋白(g/L) 临床表现
轻度 120~91(12~9.1g/dl) 症状轻微
中度 90~61(9~6.1g/dl) 体力劳动后感到心慌、气短
重度 60~31(6~3.1g/dl) 卧床休息时也感心慌、气短
极度 <30(3.0以下g/dl) 常合并贫血性心脏病

贫血的病理生理

红细胞的主要功能是输送氧气,正常血液一克血红蛋白能携带1.34ml氧,贫血的病理生理基础是血液携氧能力减低,组织缺氧。机体对缺氧进行代偿和适应机制如下:

一、心脏搏出量增加 

贫血患者因红细胞减少,血液粘度减低和和选择性的周围血管扩张,周围血管阻力减低,心率加速,循环速度加快,为防止对机体供氧量减少,心脏排血量增加。

二、增加组织的灌注 

贫血时血液供应重新分配,供血减少区域为皮肤组织和肾脏,故皮肤苍白,对缺氧敏感的心肌、脑和肌肉供血量增加。

三、肺的代偿机能 

贫血时呼吸加快、加深、呼吸增强,但这并不能得到更多的氧,这可能是对组织缺氧的一种反应。

四、红细胞生成亢进

贫血患者除再生障碍性贫血外,几乎都有红细胞生成亢进,且红细胞生成素的产生也增加,一般红细胞生成素的释放与红细胞数量和血红蛋白浓度成反比。

五、氧解离曲线右移 

在缓慢发生的贫血、红细胞内2、3二磷酸甘油酸(2、3-DPG)的合成增加,2、3-DPG有与脱氧血红蛋白结合的能力,使血红蛋白与氧的亲和力减低,促进HbO2解离曲线右移,使组织在氧分压降低的情况下能摄取更多的氧。

六、Bohr效应 

贫血时缺氧引起肌肉和其它组织无氧糖酵解,致乳酸产生堆积,因组织酸中毒,血红蛋白与氧的亲和力减低,氧的释放增多,结果使组织供氧改善。

贫血分类

贫血可以根据红细胞的形态特点或发生的原因和发病机理加以分类。

根据红细胞形态特点分类,主要是根据患者的红细胞平均体积(MCV)及红细胞血红蛋白平均浓度(MCHC)。贫血可分为三类:

一、大细胞性贫血 

红细胞MCV>95fI。此类贫血大多为正常色素型,如叶酸或维生素B12缺乏引起的巨幼细胞性贫血和贫血伴网织红细胞大量增多时。

二、正细胞正色素性贫血

红细胞MCV=80~95fI,MCHC=0.32~0.36(32~36%)。属此类贫血者有再生障碍性贫血,多数溶血性贫血、急性失血后贫血及慢性系统性疾病(慢性炎症、感染、尿毒症、肝病、结缔组织病、恶性肿瘤、内分泌病等)伴发的贫血等。

三、小细胞低色素性贫血

红细胞MCV<80fI,MCHC<0.31(31%)。属于此类贫血者有缺铁性贫血、海洋性贫血、铁粒幼细胞性贫血等。

采用形态分类法,除计算红细胞指数外,尚应强调血片的观察,因为红细胞形态的改变在血片中最为分明,正细胞性贫血并不意味着所有红细胞都是正常大小,并且红细胞大小不匀可能很明显,但其平均体积在正常范围内。大细胞性贫血中也可有不少小细胞出现。此外,形态改变的异形细胞也只有在血片中能观察到。

根据病因和发病机理的分类,贫血可分类如表5-2-3。

以上两种贫血分类法各有局限性。形态分类法对缺铁性贫血和叶酸缺乏或维生素B12缺乏的巨幼细胞性贫血的诊断能提供重要线索,但对正细胞型贫血提不出确切诊断的线索。病因分类法的优点是对贫血发生的机理有所说明。但是某些贫血的发生机理比较复杂,不能用一种原因阐明发生贫血的全部机理。

表5-2-3 贫血的病因分类

一、主要由于红细胞生成减少所致的贫血
(一)造血干细胞增殖和分化障碍

1、再生障碍性贫血;2、骨髓增生异常性贫血

(二)红系祖细胞或前体细胞增殖分化障碍
  • 单纯红细胞再生障碍性贫血;2、慢性肾功能衰竭伴发的贫血
  • 3、内分泌疾病伴发的贫血; 4、先天性红细胞生成异常的贫血

(三)DNA合成障碍(巨幼细胞性贫血)
  • 维生素B12缺乏;2、叶酸缺乏;3、先天性或获得性嘌呤和嘧啶代谢紊乱
  • (四)血红蛋白合成障碍(低色素性贫血)
  • 缺铁性贫血;
  • 先天性转铁蛋白缺乏性贫血和特发性肺含铁黄素沉积症
  • 地中海贫血
  • (五)多种机制或原因未明
  • 慢性病贫血
  • 骨髓浸润伴发的贫血(白血症、多发性骨髓瘤、骨髓纤维化)
  • 营养缺乏伴发的贫血
  • 铁粒幼细胞性贫血
  • 二、主要由于红细胞破坏过多或丢失所致的贫血
    (一)红细胞内部异常

    1、膜缺陷

    (1)遗传性球形红细胞增多症;(2)遗传性椭圆形红细胞增多症

    (3)遗传性棘形红细胞增多症和口形红细胞增多症

    2、酶缺乏

    (1)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏

    (2)丙酮酸激酶缺乏和其它酶缺乏

    (3)卟啉症

    3、珠蛋白异常(血红蛋白病)

    (1)镰状细胞病和有关疾病

    (2)不稳定血红蛋白

    (3)低氧亲和力血红蛋白病

    4、阵发性睡眠性血红蛋白尿
    (二)红细胞外部异常
    1、机械的

    (1)行军性血红蛋白尿和运动性贫血

    (2)心脏创伤性溶血性贫血

    (3)微血管病性溶血性贫血

    2、化学或物理的

    (1)由于化学或物理因素引起的溶血性贫血

    3、感染

      (1)由于微生物感染引起的溶血性贫血

    4、抗体介导的

    (1)由于温反应自身抗体所致获得性溶血性贫血

    (2)冷凝集素综合征

    (3)阵发性冷性血红蛋白尿

    (4)药物诱发的免疫性溶血性贫血

    (5)新生儿同种[异体] 免疫性溶血性疾病

    5、单核巨噬细胞机能亢进 脾机能亢进
    6、失血 急性失血性贫血

    临床表现

    贫血症状的有无或轻重,取决于贫血的程度、贫血发生的速度、循环血量有无改变、病人的年龄以及心血管系统的代偿能力等。贫血发生缓慢,机体能逐渐适应,即使贫血较重,尚可维持生理功能;反之,如短期内发生贫血,即使贫血程度不重,也可出现明显症状。年老体弱或心、肺功能减退者,症状较明显。

    贫血的一般症状,体征如下:

    一、软弱无力

    疲乏、困倦,是因肌肉缺氧所致。为最常见和最早出现的症状。

    二、皮肤、粘膜苍白

    皮肤、粘膜、结膜以及皮肤毛细血管的分布和舒缩状态等因素的影响。一般认为睑结合膜、手掌大小鱼际及甲床的颜色比较可靠。

    三、心血管系统 

    心悸为最突出的症状之一,有心动过速,在心尖或肺动脉瓣区可听到柔和的收缩期杂音,称为贫血性杂音(hemic murmur),严重贫血可听到舒张期杂音。严重贫血或原有冠心病,可引起心绞痛、心脏扩大、心力衰竭。

    四、呼吸系统 

    气急或呼吸困难,大都是由于呼吸中枢低氧或高碳酸血症所致。

    五、中枢神经系统

    头晕、头痛、耳鸣、眼花、注意力不集中、嗜睡等均为常见症状。晕厥甚至神志模糊可出现于贫血严重或发生急骤者,特别是老年患者。

    六、消化系统 

    食欲减退、腹部胀气、恶心、便秘等为最多见的症状。

    七、生殖系统 

    妇女患者中常有月经失调,如闭经或月经过多。在男女两性中性欲减退均多见。

    八、泌尿系统

    贫血严重者可有轻度蛋白尿及尿浓缩功能减低。

    九、其它

    贫血严重时由于体表循环不良而致皮肤散热能力减退,可有低热。

    诊断

    贫血本身,仅用血红蛋白测定即可确诊,但查明贫血的原因,既十分重要也不容易,切忌将贫血当作病因或视为一独立的疾病。在诊断过程中注意以下几方面:

    一、病史 

    详细询问有无疲乏、肌肉无力、头痛、眩晕、晕厥、心悸、呼吸困难;有无出血史、呕血、黑便、深咖啡色尿 ;在妇女中有无月经过多,妊娠、生育(或流产)和哺乳情况;有无营养缺乏或偏食情况;工种和生活环境中有无与化学毒物或放射物质接触;起病前有无服用能引起贫血的药物;有无提示有慢性炎症、感染、肾病、肝病、恶性肿瘤、胶原性疾病、内分泌功能紊乱等疾病的症状;家族中有无地中海贫血、先天性球形红细胞增多症等遗传性疾病患者。

    二、体格检查 

    除全面检查外,须注意有无皮肤苍白,结膜苍白,黄疸,淋巴结、肝、脾肿大、骨骼压痛,心脏的异常等。反甲和舌炎出现于严重的缺铁性贫血;舌乳头萎缩和脊髓后索及侧索体征出现于维生素B12缺乏;骨骼畸形,出现于溶血性贫血。

    三、实验室检查

    除红细胞、血红蛋白、红细胞比积外,最基本的血液学检查应包括:

    (一)网积红细胞计数,校正网织红细胞计数=患者的红细胞压积/ 0.45/L×网织红细胞(%)。

    (二)MCV及MCHC 的测定。

    (三)外周血涂片,观察红细胞有无异形红细胞,如球形红细胞、靶形红细胞、裂殖细胞,有无红细胞大小不均,低色素和多染性红细胞,嗜硷性点彩、卡伯特氏球、豪一周氏小体等。白细胞和血小板数量和形态学方面的改变,有无异常细胞。

    (四)骨髓穿刺作骨髓涂片检查,对诊断不可缺乏,必要时应作骨髓活检。骨髓检查必须包括染色,以确诊或排除缺铁性贫血和铁粒幼细胞性贫血。在形态学分类的基础上,有目的地选择某些特殊检查,例如各种溶血性疾病的试验,以确定诊断。

    四、其它检查

    尿常规、大便隐血及寄生虫卵、 血液尿素氮、血肌酐以及肺部X线检查等均不容忽视。

    治疗

    一、病因治疗

    治疗贫血的原则着重采取适当措施以消除病因。很多时候,原发病比贫血本身的危害严重得多(例如胃肠道癌肿),其治疗也比贫血更为重要。在病因诊断未明确时,不应乱投药物使情况复杂,增加诊断上的困难。

    二、药物治疗 

    切忌滥用补血药,必须严格掌握各种药物的适应症。例如维生素B12及叶酸适用于治疗巨幼细胞性贫血;铁剂仅用于缺铁性贫血,不能用于非缺铁性贫血,因会引起铁负荷过重,影响重要器官(如心、肝、胰等)的功能;维生素B6用于铁粒幼细胞性贫血;皮质类固醇用于治疗自身免疫溶血性贫血;睾丸酮用于再生障碍性贫血等。

    三、输血 

    输血主要的优点是能迅速减轻或纠正贫血。急性大量失血时,输血对恢复正常血量和成分极为重要。任何严重贫血对药物或其他措施预计不可能有良好效应或一时不易见效者 ,为了迅速减轻缺氧症状亦常需要输血,但输血并非绝对完全无害。输血过多有抑制骨髓造血功能的作用。输血有时可引起严重甚至致命的反应。多次输血增加传染病毒性肝炎的机会和获得铁负荷过重的危险。因此必须正确掌握输血的适应症,如需大量输血,为了减轻心血管系统的负荷过和减少输血反应,可输注浓缩红细胞。

    四、脾切除 

    脾脏是破坏血细胞的重要器官,与抗体的产生也有关。少数几种贫血在脾切除后,红细胞的生存时间延长,贫血能迅速得到纠正,疗效且能巩固(例如遗传性球形细胞增多症、脾机能亢进引起的贫血)。有些贫血脾切除后可以减轻,但也可以不明显,故首先应有足够证据表示脾脏破坏更多的红细胞,否则不应轻率地进行手术。

    五、骨髓移植 

    骨髓移植是近年来一种新的医疗技术,目前仍在研究试用阶段,主要用于急性再生障碍性贫血之早期未经输血或极少输过血的病人,如果移植成功,可能获得治愈。

    缺铁性贫血

    (Iron Drficiency Anemia)

    缺铁性贫血是指体内可用来制造血红蛋白的贮存铁已被用尽,红细胞生成障碍所致的贫血,特点是骨髓、肝、 脾及其他组织中缺乏可染色铁,血清铁蛋白浓度降低,血清铁浓度和血清转铁蛋白饱和度亦均降低。表现为小细胞低色素性贫血。

    发病情况

    缺铁性贫血是最多见的一种贫血,广泛地存在于世界各地,据世界卫生组织(WHO)调查报告,全世界约有10―30%的人群有不同程度的缺铁。男性发病率约10%,女性大于20%。亚洲发病率高于欧洲。在生育年龄的妇女(特别是孕妇)和婴幼儿中,这种贫血的发病数很高。在钩虫病流行地区如桑、棕、麻种植地区,缺铁性贫血不但多见、贫血的程度也较重,但近年随着医药卫生条件的改善,农村经济情况的好转,缺铁性贫血在我国的发病情况和严重程度将有明显好转。

    铁的代谢

    铁是制造血红蛋白的原料,正常成人体内含铁量为3-5克,随年龄、性别、体重等而略有差异。其中65%为血红蛋白铁,30%以铁蛋白或含铁血黄素的形式贮存于肝、脾、骨髓等单核巨噬细胞系统中,随时供应血红蛋白的合成,其余5%为组织铁,存在于肌红蛋白、细胞色素和细胞内多种酶中。在血浆中与转铁蛋白结合的铁仅占0.12%左右,正常情况下这 些不同形式的铁保持着相对稳定的数值。

    在正常情况下人体的铁源来自食物。多数食物(除脂肪、油类)中都含有少量铁。含铁量较丰富的食物有海带、发菜、紫菜、木耳、香菇、动物肝、肉类、血、豆类等。谷类和大多数水果、蔬菜中含铁量较低,乳含铁量极低。

    动物食物中的铁约10-25%能被吸收,而植物中的铁能被吸收者仅约1%。动物食物中肌红蛋白或血红蛋白中的血红素可以完整的分子直接被肠道吸收,但大多数其他形式的的含铁物质,例如植物中的铁、必须先在胃及十二指肠内转变成游离的二价铁后方能被吸收。游离盐酸对铁的吸收并非必要,但酸性的胃液能防止铁离子变成不溶于水的铁复合物。维生素C和许多还原剂能使高铁还原成亚铁,游离的亚铁比高铁易被吸收。十二指肠及小肠上部对铁的吸收率最高。铁离子与肠粘膜细胞内的去铁蛋白结合而被吸收。小肠对铁的吸收速度有调节能力。当体内铁的贮存消失时,红细胞生成加速时以及某些病理状态如血色病、肝硬化等,铁的吸收量增多;反之,当体内铁的贮存过多时(血色病例外),红细胞生成减少时,或有感染、全身营养状态不良以及胃酸缺乏等情况时,铁的吸收减少。但当肠腔内铁的浓度很高,如口服铁盐时,小肠会失去铁的调节能力,结果大量铁可通过弥散进入肠粘膜细胞。因此,误服大剂量无机铁盐可以引起急性铁中毒。

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    图5-2-1 体内铁代谢的主要途径

    在肠粘膜细胞内的铁与血浆转铁蛋白(一种β1球蛋白)结合后在血浆中被输送至各组织,主要是骨髓内的幼红细胞。能与血浆铁相结合的β1球蛋白总量为总结合力。正常情况下转铁蛋白仅约1/3与铁结合(即1/3饱和),称为血浆铁或血清铁;其余2/3的运铁蛋白尚未与铁结合但有潜在的结合力者,称为未饱和的铁结合力。至于血清铁饱和度是指总铁结合力中血清铁所占百分比(见表5-2-4)。

    表5-2-4 各项铁测定的正常值

    项目
    男性
    女性
    血清铁(umol/L) 9~29(50~160ug/dl) 7~27(40~150ug/dl)
    总铁结合力(umol/L) 45~72(250~400ug/dl)
    血清铁饱和度 0.20~0.55(20~55%)

    注 未饱和铁结合力=总铁结合力-血清铁

    血清铁饱和度(血清转铁蛋白饱和度)=(血清铁含量)/(总铁结合力)×100(%)

    在正常情况下,铁的吸收和排泄保持平衡状态。铁的丧失量极微,在正常成年男子每日一般不超过1mg,在有月经妇女中,平均每月约2mg,平 时丧失或排泄的途径主要是通过肠粘膜和皮肤脱落的细胞。妇主主要通过月经、妊娠和哺乳而丧失较多的铁。据估计一次正常月经时所丧失的铁平均约为17mg ,一次正常妊娠失铁约700mg,平均每日丧失铁2.5mg ,哺乳期每日经乳汁丢失铁0.5~1mg。在病理情况下,失血是丧失铁的主要原因。当发生血管内溶血时,大量铁也可以含铁血黄素或游离血红蛋白的形式自尿排出体外(见图5-2-1)。

    病因及发病机理

    缺铁性贫血可发生于下列几种情况;

    一、铁的需要量增加而摄入不足 

    在生长快速的婴幼儿、儿童、月经过多、妊娠期或哺乳期的妇女,铁的需要量增多,如果饮食中缺少则易致铁性贫血。无论人乳、年乳或羊乳,铁的含量均很低(0.1mg%)。谷类食物如米、面、乳儿糕等含铁量也很低。且所含磷酸及肌醇醇六磷酸能与铁形成复合物,使铁不易被吸收。故八个月以上的婴儿如果仍以乳类或谷类食物为主要营养,常发生缺铁性贫血。青春期的女青年因月经来潮,易出现潜在缺铁。月经过多,多次妊娠和哺乳促使大量妇女出现缺铁性贫血。

    二、铁的吸收不良

    因铁的吸收障碍而发生缺铁性贫血者比较少见。但胃次全切除术后由于食物迅速进入空肠,故食物中的铁没有经十二指肠被吸收,可发生缺铁性贫血。各种不同原因引起的长期严重腹泻和真性胃酸缺乏也可以引起缺铁性贫血。

    三、失血 

    失血,尤其是慢性失血,是缺铁性贫血最多见、最重要的原因。消化道出血如溃疡病、癌、钩虫病、食道静脉曲张出血、痔出血、服用水杨酸盐后发生胃窦炎以及其他可引起慢性出血的疾病,妇女月经过多和溶血性贫血伴含铁血黄素尿或血红蛋白尿等均可引起缺铁性贫血。

    缺铁性贫血的发生是一个较长时间内逐渐形成的。铁耗竭期,贮存铁耗尽,血清铁蛋白减低,此时并无贫血,若缺铁进一步加重。贮存铁耗尽,血清铁蛋白和血清铁下降,总铁结合力增高,转铁蛋白饱和度下降,铁粒幼细胞缺乏,游离红细胞原卟啉增加(也见于慢性病贫血、铅中毒、红细胞生成原卟啉症、铁粒幼细胞性贫血和红细胞生成明显增加的状态如镰状细胞性贫血),轻度小红细胞,称为缺铁红细胞生成期,缺铁再进一步发展,游离红细胞原卟啉更高,呈小细胞低色素性贫血,称为晚期缺铁性贫血。(图5-2-2)。

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    图 5-2―2 缺铁的发展阶段

    早期缺铁常不伴有血液学的异常;在这个阶段,血清铁浓度偶尔低于正常,而铁贮存显著缺乏。当缺铁进一步发展,贫血比红细胞形态改变先出现,尽管有一些细胞可比正常细胞小,比正常细胞苍白。血清铁浓度常减低,但也可正常。晚期缺铁阶段呈典型的小细胞、低色素、血清铁减低的贫血。

    缺铁时,首先含铁血黄素和铁蛋白在骨髓和其他贮存处消失。许多其他重要的铁蛋白活性减低,如细胞色素C、细胞色素氧化酶、琥珀酸脱氢酶、乌头酸酶、黄嘌呤氧化酶、肌红蛋白等,因此在缺铁时,许多组织细胞代谢和机能发生紊乱。胃粘膜分泌盐酸常减少。43%缺铁患者空腹组织胺试验显示胃酸缺乏。尚不知胃酸缺乏是铁吸收不良的原因,还是缺铁是萎缩性胃炎和胃酸缺乏的原因。神经系统机能障碍,缺铁的患者单胺氧化酶活性减低,可导致神经和智力发育损害。

    组织学发现,上消化道迅速增殖的细胞对缺铁特别敏感,舌、食管、胃和小肠粘膜萎缩。颊粘膜变薄和上皮角化。咽喉粘膜萎缩,可在环状软骨后区域形成蹼,因此产生缺铁性吞咽困难(Sideropenie dysphagia),即Plummer-vinson综合征(或Paterson-kelly综合征)。

    临床表现

    本病临床表现有①原发病的临床表现;②贫血本身引起的症状;③由于含铁酶活力降低致使组织与器官内呼吸障碍而引起的症状。对前二者不再赘述。

    一、上皮组织损害引起的症状 

    细胞内含铁酶减少,是上皮变化的主要原因。

    (一)口角炎与舌炎 约10-70%患者有口角炎、舌面光滑与舌乳头萎缩,尤其老年人明显。

    (二)食道蹼 环状软骨后的食道蹼,是由于食道上皮受炎细胞浸润及退行性变和角化所引起,于吞噬时出现硬塞感(Plummer-vinson综合征)。在我国比较少见。

    (三)萎缩性胃炎与胃酸缺乏

    (四)皮肤与指甲变化 皮肤干燥、角化和萎缩、毛发易折与脱落;指甲不光整、扁平甲,反甲和灰甲。

    二、神经系统方面症状 

    约15-30%患者表现神经痛(以头痛为主),感觉异常,严重者可有颅内压增高和视乳头水肿。5-50%患者有精神、行为方面的异常,例如注意力不集中,易激动、精神迟滞和异食癖。原因是缺铁不仅影响脑组织的氧化代谢与神经传导,也能导致与行为有关的线粒体单胺酸氧化酶的活性降低。

    三、脾肿大 

    其原因与红细胞寿命缩短有关。

    实验室检查

    一、血象 

    早期或轻度缺铁可以没有贫血或仅极轻度贫血。晚期或严重缺铁有典型的小细胞低色素型贫血。红细胞压积和血红蛋白浓度降低的程度通过红细胞计数减少的程度。还可见很少的靶形、椭圆形或其他不规则形态的红细胞。网织红细胞计数大多正常,白细胞计数正常或轻度减低。血小板计数高低不一。

    二、骨髓象 

    骨髓增生活跃,粒红比例降低,红细胞系统增生明显活跃。中幼红细胞比例增多,体积比一般的中幼红细胞略小,边缘不整齐,胞浆少,染色偏兰,核固缩似晚幼红细胞,表明胞浆发育落后于核,粒系细胞和巨核细胞数量和形态均正常。

    三、骨髓铁染色 

    用普鲁土兰染色可见骨髓含铁血黄素阴性(正常为+~++),铁粒幼细胞阴性或减少(正常为20~90%)。

    四、血清铁蛋白 

    铁蛋白是体内储存铁的一种形式,血清铁蛋白也可以起到运铁的作用,通常1 ug/L代表体内有储存铁8mg,故血清铁蛋白的测定是估计骨髓铁贮存状态的一种敏感的方法,血清铁蛋白正常值为100±60ng/ml),缺铁性贫血时小于15ug/L(15ng/ml)。

    五、血清铁 

    缺铁性贫血时血清铁常低于10.74umol/L(60ug/100ml),总铁结合力增高,高于64.44umol/L(360ug/100ml),血清铁饱和度减少,低于15%(图5―2-3)。

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    图5-2-3 各种情况的血清铁和铁结合力

    六、红细胞游离原卟啉(FEP) 

    正常为0.29~0.65umol/L(16~36ug/dl),缺铁贫血时增高。此外,其它血红素合成障碍的疾病,如铅中毒和铁粒幼细胞性贫血时,FEP亦增加,故FEP可做为初筛试验。

    诊断及鉴别诊断

    根据病史、症状、小细胞低色素性贫血、骨髓红系统增生、细胞外铁消失、细胞内铁减少或消失、血清铁蛋白减少、血清铁降低、总铁结合力增高、铁饱和度下降等。缺铁性贫血诊断不难。但确诊后必须查明缺铁原因,并需与下列疾病鉴别:

    一、慢性感染所致的贫血 

    一般为正细胞正色性贫血,但亦可为轻度低色性。血清铁也是低的,但血清总铁结合力不增高反而降低,由于铁的利用不良,铁粒幼细胞亦可明显减少(但不完全消失),但由于贮存铁增多,骨髓含铁血黄素颗粒明显增多,一般可查出明确的感染灶,如呼吸道、泌尿道感染、骨髓炎、盆腔炎、结核病、真菌感染等。

    二、海洋性贫血 

    是由于构成血红蛋白的珠蛋白肽链合成减少所致,有家族史,为不同程度的小细胞低色素性贫血,血片中见较多靶形细胞,血清铁、骨髓含铁血黄素和铁粒幼细胞都明显增多,血红蛋白电泳异常。

    三、铁粒幼细胞性贫血 

    是由于幼红细胞线粒体内酶的缺乏,铁利用不良,不能合成血红素,因而有血红蛋白合成障碍,所以也有低色素性贫血,但血清铁增加,总铁结合力降低,骨髓内含铁血黄素和铁粒幼细胞都明显增多,并出现特殊的环形铁粒幼细胞,有诊断意义。

    治疗

    治疗缺铁性贫血的原则是:①病因治疗 尽可能除去引起缺铁和贫血的原因;②补充足够量的铁以供机体合成血红蛋白,补充体内铁的贮存量至正常水平。

    一、病因治疗 

    病因治疗对纠正贫血的效果,速度及防止其复发均有重要意义,因此必须重视,否则,贫血的治疗可能完全无效或疗效不明显,另一方面则可能忽略严重的原发病,例如早期癌肿等,将延误治疗时机。

    二、铁剂治疗 

    有口服及注射两类铁剂

    (一)口服铁剂 最常用的制剂为硫酸亚铁,成人剂量为每日三次,每次0.2~0.3g(每0.1gFeSO4·7H2O含铁20mg)。富马酸铁(富血酸)0.2/片(元素铁66毫克)每次1-2片,每日三次,进餐时或饭后服,可以减少胃肠道刺激,如仍有不适,可先将剂量减半,至不发生反应时逐渐增加剂量。服药时忌茶,以免铁被鞣酸沉淀而不能被吸收。

    如果患者的骨髓造血功能是正常的,同时如果原有的严重出血已经停止,上述治疗对一般病人的疗效迅速而明显。治疗有效的最早表现是病人自觉症状有所好转。开始治疗后短时期内网织红细胞计数明显升高,常于5-10天间达到高峰,平均6-8%,范围2-16%,二周以后又降至正常范围内,血红蛋白常于治疗开始二周后才逐渐上升。同时食欲进步,体质增强,面色好转,各种症状、体征逐渐减轻以至消失,血象完全恢复正常常需要二个月时间。但即使血红蛋白已完全正常,小剂量铁剂治疗仍继续3-6个月,以补足体内应有的铁贮存量。

    维生素C虽能促进食物中铁的吸收,但用铁盐治疗时并非必要。盐酸能促进高铁的吸收,但并不促进低铁的吸收,故口服硫酸亚铁时没有必要同时服用稀盐酸,除非病人有缺乏酸的胃肠道症状。有报道维生素B6能提高骨髓对铁的利用,用量为1.5mg/kg/日,分三次口服。

    如果口服铁盐不能使贫血减轻,须考虑下列可能:①病人未按医嘱服药;②所患贫血可能不是缺铁性的、考虑诊断有误;③出血未得到纠正,失血量超过了新生成的量;④同时还有炎症,感染、恶性肿瘤等疾病干扰了骨髓对铁的利用;⑤有腹泻或肠蠕动过速,影响了铁的吸收;⑥所用药片陈旧,以至在胃肠道内不能很好溶解及吸收。

    (二)注射铁剂 一般尽量用口服药治疗,仅在下列情况下才应用注射铁剂:①肠道对铁的吸收不良,例如胃切除或胃肠吻合术后、慢性腹泻、脂肪痢等;②胃肠道疾病可由于口服铁剂后症状加重,例如消化性溃疡,溃疡性结肠炎、节段性结肠炎、胃切除后胃肠功能紊乱及妊娠时持续呕吐等;③口服铁剂虽经减量而仍有严重胃肠道反应。

    常用的铁注射剂有右旋糖酐铁及山梨醇枸橼酸铁。这两种制剂各含铁50mg/ml。给铁的总剂量应准确计算,不应超量,以免引起急性铁中毒。计算方法:每提高血红蛋白10g/L(1g/dl),需用右旋糖酐铁或山梨醇枸橼酸铁300mg,如果拟达到血红蛋白150g/L(15g/dl)及补充贮存铁500mg计算,铁的总剂量(mg)=300×(15-病人的血红蛋白g/dl)+500。首次给药量为50mg,如无不良反应,第二日可增至100mg,如仍无不良反应,以后每日100mg,直至总剂量给完。给药途径是深部位肌肉注射。右旋醣酐铁还可稀释后作静脉滴注,但易发生过敏反应,不宜推广。

    约有5%的病人注射铁剂后可发生局部疼痛,头痛、发热、荨麻疹等。右旋糖酐铁静脉注射后反应多而严重。

    (三)辅助治疗 加强营养,增加含铁丰富的食品。血红蛋白低于50g/L(5g/dl)时可输血或红细胞悬液;若有心功能不全时,宜多次少量输血,且速度要慢,以防引起不良后果。

    预防

    缺铁性贫血大多是可以预防的,在易发生这类贫血的人群中应重视开展卫生宣教和采取预防措施,例如:①改进婴儿的哺乳方法,及时增加适当的辅助食品;②积极贯彻计划生育、防止生育过多过密;③在妊娠后期和哺乳期间可每日口服硫酸亚铁0.2或0.3g;④在钩虫病流行地区进行大规模的寄生虫病防治工作;⑤及时处理慢性出血灶。

    再生障碍性贫血

    (Aplastic Anemia)

    再生障碍性贫血(简称再障)是一种多能干细胞疾病,其特征为造血细胞缺乏,骨髓造血组织被脂肪组织替换,外周血液中全血细胞减少,临床上常出现较重的贫血,感染和出血。

    再障是一种比较常见的造血系统疾患,国内目前虽缺乏全面调查,但据近年河南平顶山市和黑龙江牡丹江地区的普查结果,其发病率在人口中分别为1.87/10万及2.1/10万。患者以青壮年占绝大多数,男性多于女性。

    病因

    约半数以上病例因找不到明显的病因,称为原发性再障。部分病例显然由于化学、物理或生物因素对骨髓的毒性作用所引起,称为继发性再障。最常见的原因是药用工业或生活中接触到化学物质的中毒或过敏,其次是各种形式的电离辐射,较少见的病毒感染和免疫反应等(表5-2-5)。

    表5-2-5 再障的病因分类

    原发性
    体质性(范可尼贫血,Estren-Dameshek anemia)
    获得性
    继发性
    化学因素和物理因素
    药物
    非药物的化学物质
    电离辐射
    感染
    病毒:肝炎,Epstein-Barr
    细菌:粟粒结核
    代谢
    胰腺炎
    妊娠
    免疫
    体液免疫
    细胞免疫
    阵发性睡眠性血红蛋白尿
    骨髓增生异常综合征(低增生性骨髓增生异常)

    引起继发性再障的原因如下:

    一、药物及化学物质 

    这种物质根据其作用可分成两大类:一类与毒物的剂量有关,只要所接触的剂量较大,任何人均能发生骨髓再生障碍,如氮芥、环磷酰胺、6-巯嘌呤、马利兰等抗肿瘤药物;另一类是在接触到治疗剂量(药物)或一般剂量时偶尔可在某些人中引起再障,如氯(合)霉素、保泰桦、磺胺类等药物。其中特别值得提出氯(合)霉素是药物引起再障中最多见的病因,这与这种药物的滥用有关。这种药物是一种氮苯衍生物,在多数情况下,骨髓抑制的程度与药物剂量有关,能引起短期可逆性的骨髓抑制。其作用是因骨髓细胞内线粒体的蛋白合成受到了抑制,停用药物后,骨髓抑制常可恢复,在很少数情况下(发生率约为1/2~4万→1/20万),骨髓抑制与药物剂量无关,似乎是一种对药物的特异性反应(可能有一种先天酶的缺陷导致核酸合成上缺陷,也可能是一种过敏反应),即使与药物已停止接触,严重的骨髓抑制仍长期持续存在,保泰松也能引起再障,与药物剂量亦无关,其发生机会仅次于氯霉素。

    苯是工业用化学物品中用途最广,也是最重要的骨髓抑制毒物。它引起再障似与剂量无关,可能是一种特异性反应,不过长期与苯每天接触比一次大剂量接触的危险性更大。偶尔可以与苯已停止接触后数月甚至数年才出现骨髓抑制现象。

    二、电离辐射 

    各种电离辐射如X线、放射性同位素等除了损伤造血干细胞还可损伤造血微环境,影响干细胞的增殖和分化。损伤程度与接触核辐射剂量有关。

    三、感染 

    再障可以发生于病毒性肝炎之后,甲、乙二型肝炎均可致病。约10-20%年轻患者在全血细胞减少6周以前有肝炎史。这种病例往往比较严重。通常认为有关的病毒既能影响肝脏,又能影响骨髓,所谓原发性再障病例中不少在起病前曾有病毒性呼吸道感染。

    四、其它 

    再障可发生于妊娠时,分娩后贫血减轻或缓解。近年发现有少数再障病人的红细胞对补体敏感,也有少数阵发睡眠性血红蛋白尿病例最后逐渐演变成典型的再障。

    发病机理

    骨髓产生血细胞取决于有足够数量机能正常的干细胞,干细胞必须能反复自我增殖更新以保持其恒定数量,同时又能向粒、红、巨核细胞各系统分化,从而不断形成大量成熟血细胞。

    干细胞缺乏或机能缺陷是再障的原因。如严重再障患者的骨髓造血干细胞培养显示,定向祖细胞减少,提示多能干细胞减少或机能障碍。许多再生障碍性贫血患者骨髓移植成功。提示骨髓的缺陷能够通过植入正常骨髓干细胞而矫正,因此,干细胞缺乏或缺陷是这种贫血最常见的原因。

    多能干细胞在特定的微环境条件下增殖更新。再生障碍性贫血也可能由于骨髓造血微环境缺陷造成。实验表明骨髓基质或微环境在血细胞增殖和成熟中的重要性。如除非从正常骨髓获得贴壁细胞层,否则在长期培养中干细胞将不生长。骨髓移植成功亦不排除微环境异常,因微环境的干细胞是可移植的,骨髓微环境缺陷导至干细胞机能不足引起全血细胞减少,此型居少数。

    骨髓基质细胞能够产生造血生长因子,如GM-CSF等,它把这些造血生长因子供给祖细胞,但再障时调节造血的因子,如血和尿中的集落刺激因子、促红细胞生成素增加,故再障的发生可能并非由于这些因子的减少。

    再障也可能是细胞或体液免疫对造血细胞抑制的结果。近年来注意力集中于造血细胞的免疫抑制。如用抗淋巴细胞血清治疗再障获得成功,在同卵双胎移植中常常需要免疫抑制治疗,只有50%同卵双胎再障患者骨髓移植获得成功,其余50%只有免疫抑制进行预处理才能成功。已证明抑制性T淋巴细胞可抑制干细胞的生长和分化。再障也可能是由抗干细胞抗体或抗造血前体细胞抗体所致。

    再生障碍性贫血发病机理假说,有人将多能干细胞,造血微环境和免疫反应之间的关系,比喻为“种子”(seed)、“土壤”(soil)和“虫子”(worm)之间的关系,可能还要加“肥料”(Fertilizer),这几种成份中,可能任一成分缺陷都会导致再障的发生。

    临床表现

    主要的临床表现为进行性贫血,出血及感染,其轻重与血细胞减少的程度及发展的速度有关。疲乏、软弱无力、皮肤粘膜苍白等贫血症状,皮肤、粘膜瘀点及瘀斑、齿龈出血、鼻衄、女性患者有月经过多、还有口腔、肛门周围、皮肤和上呼吸等感染症状。一般无淋巴结和脾脏肿大,反复感染及长期多次输血亦可使脾脏轻度肿大。

    我国学者将再障分为两型:

    一、急性型 

    多数起病急遽,症状轻重,早期突出的症状是感染和出血。高热、畏寒、出汗、口腔或咽部溃疡、皮肤感染、肺炎均较多见,重者可因败血症而死亡,皮肤瘀点、瘀斑、鼻衄、齿龈出血、消化道出血、女性月经过多等出血症状较多见。眼底可出现小出血点、出血斑或火焰状出血。颅内出血亦不少见,可致死亡。总之出血部位既多,程度上亦较严重。贫血在病之早期较轻,但进行较速,可有轻度浮肿。 肝脾不肿大,这类病例病情险恶、病程短促,一般常用治疗方法的效果不佳。患者大多于起病后几月至一年内死亡。

    二、慢性型 

    大多起病徐缓,主要的表现常常是倦怠无力、劳累后气促、心悸、头晕、面色苍白。如有出血亦较轻微,内脏出血较少见。感染、发热一般较轻微,出现较晚,治疗后较易控制。肝、脾淋巴结均不肿大,但晚期病例偶有脾脏轻度肿大,病程较长,患者可以生存多年,病情逐渐好转甚至接近痊愈。部分患者转变为急性型。

    实验室检查

    一、血象 

    全血细胞减少为最主要的特点,但红细胞、粒细胞和血小板的减少程度不等。且不一定同时出现,贫血属正细胞正色性,网织红细胞百分数大多低于正常,慢性病例有时可以轻度增高,但计算其绝对数则明显减低(正常为25-100×109/L .2.5~1010万/ul)。白细胞计数大多减少,中性粒细胞减少,其颗粒可以减少但其碱性磷酸酶的阳性率和积分均增高。淋巴细胞的百分数增高,但绝对数在重病例也是减少的,单核细胞也减少。血小板计数减少,故有出血时间延长、血块退缩不良,束臂试验阳性。

    二、骨髓象 

    急性病例的骨髓穿刺物中骨髓小粒很少,脂肪滴显然增多,镜下,骨髓增生减低或重度减低,有核细胞显著减少,主要是粒及红系细胞减少,巨核细胞减少或消失。淋巴细胞比例增多,非造血细胞如浆细胞、组织细胞和组织嗜硷细胞增多。

    在慢性病例如抽取到灶性增生部位的骨髓,可呈骨髓增生活跃,红系和粒系细胞减少不一定很明显,甚至可以增多,但巨核细胞仍减少,一般慢性病例应该多部位骨髓穿刺,同时作骨髓活检。

    三、骨髓活检 

    骨髓活检病理切片上造血组织显著减少,代替以脂肪组织,其间有淋巴细胞、浆细胞和组织细胞分布在疏松的间质中。

    诊断

    本病诊断主要根据临床上有进行性贫血,出血及易感染之表现;全血细胞减少,网织红细胞减少,并能除外引起上述血液或骨髓改变的其他疾病。诊断明确后注意寻找可能的发病因素。

    1987年6月中华血液学会第四届再生障碍性贫血学术会议修订的再生障碍性贫血的诊断标准。

    一、全血细胞减少,网织红细胞绝对值减少。

    二、一般无脾肿大。

    三、骨髓检查显示至少一部分增生减低或重度减低(如增生活跃,须有巨核细胞减少,骨髓小粒成分中应见非造血细胞增多,有条件者应作骨髓活检)。

    四、能除外其它引起全血细胞减少的疾病,如阵发性睡眠性红血蛋白尿,骨髓增生异常综合征中的难治性贫血,急性造血功能停滞,骨髓纤维化,急性白血病,恶性组织细胞病等。

    五、一般抗贫血药物治疗无效。

    急性再生障碍性贫血(Acute Aplastic Anemia AAA)亦称重型再生障碍性贫血—Ⅰ型(Severe Aplastic Anemia-Ⅰ,SAA-Ⅰ)诊断标准。

    一、临床 

    发病急,贫血呈进行性加剧,常伴严重感染,内脏出血。

    二、血象 

    除血红蛋白下降速度快外,须具备以下三项之二项,①网织红细胞<1%,绝对值<0.015×1012/L(<1.5万/ul);②白细胞明显减少,中性粒细胞绝对值<0.5×109/L(<500/ul);③血小板<20×109/L(<1-2万/ul)。

    三、骨髓象 

    ①多部位增生减低,三系造血细胞明显减少,非造血细胞增多,如增生活跃须有淋巴细胞增多;②骨髓小粒非造血细胞及脂肪细胞增多。

    慢性再生障碍性贫血(Chronic Aplastic Anemia CAA)诊断标准。

    一、临床 

    发病慢,贫血,感染、出血较轻。

    二、血象 

    血红蛋白下降速度较慢,网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值较急性再生障碍性贫血为高。

    三、骨髓象 

    ①三系或两系减少,至少一个部位增生不良,如增生良好,红系中常有晚幼红(炭核)比例增多、巨核细胞减少;②骨髓小粒脂肪细胞及非造血细胞增加。

    四、病程中如病情恶化、临床血象及骨髓象与急性再生障碍性贫血相同 

    称重型再生障碍性贫血-Ⅱ型(Severe Aplastic Anemia-ⅡSAA-Ⅱ)。

    鉴别诊断

    本病临床上需和下列有全血细胞减少的疾病鉴别:

    一、急性非白血性白血病 

    起病急,常有贫血、出血及感染,多有肝、脾或淋巴结肿大、胸骨压痛。白细胞计数减低,血片中很少或完全找不到原始或幼稚白细胞,但骨髓中原始(淋、粒或单核)细胞明显增多。

    二、阵发性睡眠性血红蛋白尿 

    本病是由于红细胞膜结构的变异,对补体特别敏感而引起的一种获得性慢性血管内溶血。病史中睡眠时发作之血红蛋白尿(尿呈葡萄酒色)。本病于病程中约有1/4-1/2的患者可并发再障,此时骨髓显示增生减低伴全血细胞减少,临床上称为再生障碍性贫血-阵发性睡眠性血红蛋白尿综合征。故两者关系密切,诊断时必需除外阵发性睡眠性血红蛋白尿。后者化验时除网织红细胞增高外,有关溶血试验如酸化血清溶血试验、蔗糖溶血试验、尿中含铁血黄素试验可呈阳性,此外尚有中性粒细胞碱性磷酸酶含量明显降低,而再障却增高。

    三、骨髓增殖异常综合征(MDS) 

    本病是一组病因不明的骨髓造血干细胞造血功能异常的血液病。其特征为外周血中一系或多系血细胞持续减少,一般抗贫血治疗无效;骨髓增生活跃或明显活跃;骨髓中红、粒和巨核系均有形态异常、可见小巨核细胞;多见于老年;预后不良,其终末期多转化为急性非淋巴细胞白血病,或严重贫血,出血或感染致死。

    其中最难区别的是低增生的骨髓增生异常综合征,本病红系有巨幼样变和环形铁粒幼细胞,粒系有Pelger-Huet核改变和Bull/-eye myelocyte,血小板机能异常,血小板数与出血不相称,细胞遗传学检查有助于诊断。

    四、恶性组织细胞病 

    本病有全血细胞减少,但往往伴①高热;②肝、脾、淋巴结肿大;③骨髓检查有异常组织细胞,与再障有别。

    五、急性造血功能停滞 

    本病常在溶血性贫血、或正常骨髓伴有感染发烧的患者中发生。全血细胞减少,网织红细胞可降至0%,骨髓红细胞系减少,故类似再障。但在病程早期骨髓出现巨大原始红细胞。本病是一种自限性疾病,预后良好,易与再障区别。

    六、营养性巨幼细胞性贫血 

    本病有营养不良的历史,有明显的消化道症状,血象为大细胞性贫血,中性粒细胞核分叶过多,骨髓增生活跃,出现较多巨幼红细胞,血清叶酸或维生素B12值减低,对叶酸或维生素B12治疗效果良好。

    七、脾功能亢进 

    外周血全血细胞减少,但脾脏明显肿大,骨髓增生活跃。

    治疗

    一、防止与毒物接触 

    在周围环境中凡有可能引起骨髓损害的物质均应除去或避免接触。禁用一切对骨髓抑制作用的药物。

    二、支持治疗

    (一)重视个人和周围环境的清洁卫生,保持皮肤清洁,用抗菌防腐肥皂和电剃刀,重视口腔卫生、用软牙刷和大便软化剂。各种注射、穿刺均应严格遵守无菌操作技术。白细胞计数特别低者(中性粒细胞<500/mm3或<0.5×109/L)宜予隔离。

    (二)、控制感染 预防感染用Co-SMZ,可减低肠细菌感染和卡氏肺囊虫肺炎的发生率。控制感染可辅以输注粒细胞,主要的依靠是抗生素,应尽早作细菌培养和药敏感试验,选用有效的抗生素。如发热而引起感染的细菌尚未查明,可先采用大剂量广谱抗生素如氨苄青霉素、庆大霉素及(或)先锋霉素等。

    (三)止血 肾上腺皮质激素有减低毛细血管通透性的作用,对皮肤、口、鼻出血的止血作用较好,但如果用药7-10天仍未见效,应即停止继续使用,以免招致或扩散感染,在出血较严重尤其是内脏出血时,最好给病人输入浓缩的血小板。输血小板,因同种异体致敏,效果很快减低,最后变为无效。若同时用治疗剂量的丙种球蛋白输注,可恢复血小板功能。如伴有严重子宫出血,可给丙酸睾丸酮,每日50mg,肌注,于月经来潮前10天开始,至月经来潮时停用,严重鼻出血需局部填塞。

    (四)输血 输血是治疗中一个重要措施,但不应滥用,输血的主要适应征是贫血较严重者。血红蛋白在60g/L(6g/dl)以上者不宜输血,多次输血的危险有①增加传染病毒性肝炎的机会;②增加以后输血反应的机会;③增加对移植物HLA的免疫反应;使以后如果需要骨髓移植时成功的机会减少;④许多次输血后可发生含铁血黄色素沉着症,甚至血色病,造成肝和胰腺机能障碍。

    三、刺激骨髓造血功能的药物 

    多种药物曾被用来刺激骨髓的造血功能,但大多无效。目前应用最多的有雄激素。

    (一)雄激素 雄性激素作用原理为:①可使促红细胞生成素产生增多,促使正铁血红蛋白合成;②直接促使干细胞从G0期进入G1期,提高祖细胞对红细胞生成素的反应,这类药物对较轻的慢性病例疗效较好,但对重型病例无效。丙酸睾丸酮,成人剂量为50-100mg肌注,每日一次。至少用药4个月,缓解病例中血红蛋白恢复较好,白细胞次之,血小板常不能接近正常。副作用有毛发增多、痤疮、女性停经、阴蒂肥大;声音低哑、乳房缩小、男性性欲亢进。臀部肌肉注射处,常发生硬块。

    羟甲雄酮(Oxymetholone)及氟羟甲雄酮(Fluoxymetholone)常用剂量为每日100mg口服,康力龙(stanozolol),每日6mg,分3次口服。这类药物疗效较高、可以口服和副作用稍轻。但对肝功能有损害,在治疗中经常要注意肝功能试验的结果。

    (二)肾上腺皮质激素 少数病人治疗后贫血减轻,多数病人效果不明显。但近年有人认为肾上腺皮质激素可消除炎症和渗出,从而改善骨髓微循环,同时抑制免疫反应,有助于干细胞的生长与发育。强的松每日20-40mg,分三次口服。重型再障用甲基强的松龙(methylprednisone)成人每日1g,三日为一疗程。间隔适当时间再用第二疗程,据称此疗法有一定的疗效。

    (三)其他 左旋咪唑、硝酸士的宁、一叶秋碱、碳酸锂、氯化钴、胸腺素、莨菪类药物,心得安、铜蓝蛋白、胎肝输注、全胚注射液等尚在试用中。

    四、免疫抑制剂 

    猪-抗胸腺细胞球蛋白(ATG),15mg/kg/d,加地塞米松5mg,静脉缓滴,或同时强的松每日1mg/kg,内服,共5天,骨髓部分或完全恢复可达40-60%。ATG的副反应有血清病、红斑、发热、寒战、关节痛、浆膜炎、血小板减少等。10%患者晚期可发生造血异常、阵发性睡眠性血红蛋白尿和白血病等。近年有试用环孢菌素A(Cyclosporine CSA)者,对SAA有一定效果。

    五、中医治疗 

    中医认为本病属于“内伤血虚”或“虚劳亡血”。按中医理论,肾主骨,骨生髓,故治疗宜从补肾着手,进行辨症施治。

    六、脾切除 

    一般地说,脾切除后不能改善骨髓的造血功能,但红细胞破坏过多为贫血重要因素时,脾切除后,贫血常可减轻,输血次数减少。要慎重选择病例,凡属骨髓增生程度尚好,有溶血成分(输血间隔突然缩短),用激素治疗暂时有效或经长期治疗未获好转者,可选用脾切疗法。

    七、骨髓移植 

    骨髓移植用于治疗重型再障病人,最好在起病后不久,未经输血(未经输血者骨髓移植存活和可能治愈可达80%,如已接受多次输血则存活率下降至40-50%),尚未发生感染,年龄在30岁以下者,预处理用环磷酰胺,不行全身照射,以免间质性肺炎和白内障。用MTX和Cyclosporine预防移植抗宿主病(GVHD)。双胞胎之间的骨髓移植,第一次不进行预处理,如第一次失败后,经免疫抑制剂预处理后,行第二次骨髓移植,可获得成功。

    八、造血生长因子 

    因为骨髓功能缺陷,循环中促红细胞生成素水平极度增高,故重组人促红细胞生成素对本病治疗的价值尚属可疑。GM-CSF和IL-3对粒系和巨核细胞的祖细胞起作用,其使用也可能有价值,当前临床试用表明对再障的疗效,至少是暂时的。

    预防

    一、防止滥用对造血系统有损害的药物,特别是氯霉素、保泰松等一类药物, 必须使用时,加强观察血象,及时采取适当措施。

    二、长期接触能引起本病的化学、物理因素的人员,应严格执行防护措施,严格遵守操作规程,防止有害的化学和放射性物质污染周围环境。

    营养性巨幼细胞性贫血

    (Nutritional Megaloblastic Anemia)

    巨幼细胞性贫血是由于叶酸、维生素B12缺乏或其他原因引起DNA合成障碍所致的一类贫血,此类贫血的共同特点是外周血呈大细胞性贫血,骨髓中出现巨幼红细胞。

    在我国,因叶酸缺乏所致的巨幼细胞性贫血,以山西、陕西、河南、山东等地比较多见,维生素B12缺乏所致者很少见,恶性贫血尤为罕见。

    叶酸及维生素B12的代谢 

    叶酸及维生素B12的代谢要点见表5-2-6。

    表5-2-6 叶酸及维生素B12的代谢

      叶酸 维生素B12
    含量较丰富的食品 新鲜绿色蔬菜、水果、瓜、豆类、肉类、肝、肾、 肉类、肝、肾、心等内脏、禽蛋、乳(蔬菜中极少)
    经烹任后丧失 50-90% 10-30%
    成人每日需要量 50-100ug 2ug
    吸收部位 十二指肠及空肠 回肠(与内因子结合后)
    体内贮藏量 5-10mg 2-5mg
    每日消耗量 50ug 约2-5ug
    血清正常值 13.62-45.4nmol/L(6-20ng/ml) 148-666pmol/L(200900pg/ml)

    蔬菜、水果和肉食是人体内叶酸的来源,但是食物中很大部分叶酸可被烹煮破坏。人体每天的需要量估计至少50ug,但在妊娠、感染、发热等代谢增高的情况下,需要量可比正常情况下高几倍。叶酸的吸收部位在十二指肠及空肠上部,食物中的单谷氨酸和人工合成的叶酸都容易被吸收,但食物中的多谷氨酸叶酸聚合物必须经酶水解成单谷氨叶酸后才能被吸收。在肠粘膜细胞内叶酸经过还原及甲基化后变成单谷氨甲基四氢叶酸,随血循环输送身体各组织,主要贮存于肝脏内,全身的叶酸贮存量估计为5-10mg。由于每日消耗量比较大,如果饮食中完全不含叶酸,约4个月时间即可使体内所贮藏的叶酸都消耗完。正常血清含量为13.62-45.4nmol/L(6-20ng/ml)。

    人体不能合成维生素B12,肠道内细菌虽能合成,但大部分合成于大肠,从粪便中排出,不能被吸收利用。因此人类维生素B12的来源完全依靠食物。动物的肝、肾、心、肌肉等组织及禽蛋、乳及制品是维生素B12最丰富的来源,蔬菜中含量极少。维生素B12每天的需要量估计为2ug,食物在胃内消化时,维生素B12被释放出来,与胃体部壁细胞所分泌的内因子(一种糖蛋白)结合,这可以防止维生素B12被破坏并促使其被回肠粘膜吸收。维生素B12被吸收时与转钴蛋白Ⅱ结合但以后与另一种糖蛋白转钴蛋白Ⅰ结合,随血循环被输送肝脏、骨髓及其他在增殖中的细胞。体内维生素B12的总量估计为2-5mg,其中约一半贮存于肝脏中;由于每日消耗极少(2-5ug),故如果本来体内贮存量是正常的,即使食物中长期缺乏维生素B12,估计也要经过3-6年才能出现这种维生素缺乏的现象,正常血清量为148-666pmol/L(200-900ng/ml).

    病因及发病机理

    叶酸缺乏的原因有:①摄入不足,冬末春初蔬菜少的季节较多见,营养不良、偏食、食物烹煮过度是叶酸缺乏的主要原因;②吸收不良;例如乳糜泻、热带口炎性腹泻;③需要增加;例如妊娠(叶酸需要量增加5-10倍)、哺乳、婴幼儿或慢性溶血性贫血、恶性肿瘤、骨髓增生性疾病等也是主要原因之一;④利用障碍;应用影响叶酸代谢或吸收的药物如氨甲喋呤、乙胺嘧啶、苯妥英钠、异菸肼、环丝氨酸等。

    维生素B12的缺乏几乎都与胃肠道功能紊乱有关,因食物中缺乏维生素B12而发生者罕见,但在长期素食者中偶尔亦可发生。肠道功能紊乱引起维生素B12缺乏的机理可分为:①缺乏内因子,例如恶性贫血、胃切除术后(全胃切除5-6年后发生巨幼贫,胃次全切除1%典型巨幼贫,5%中间型巨幼贫);②肠吸收不足,例如广泛回肠切除术后、节段性小肠炎、乳糜泻、热带口炎性腹泻等;③寄生虫或细菌争用维生素B12,例如短二叶裂头绦虫病、外科手术后的盲袢综合征等。恶性贫血多见于北欧民族,绦虫病所致的巨幼细胞性贫血过去多见于芬兰,而这两种原因引起的贫血在我国均极少见。

    四氢叶酸和维生素B12都是DNA合成过程中重要的辅酶(图5-2-4)。在DNA合成的途径中脱氧尿嘧啶转变成

    图5-2-4 叶酸与维生素B12代谢的相互关系及对DNA合成的作用

    胸腺嘧啶,这一环节中所需的甲基由亚甲基四氢叶酸提供。因此,任何原因引起的叶酸缺乏都能影响上述生化过程,结果影响DNA的合成,从甲基四氢叶酸转变成四氢叶酸时,维生素B12在这一生化过程中起催化作用,使甲基四氧叶酸去甲基,不断转化为四氢叶酸,从而促进DNA的合成。因此,维生素B12缺乏时,从甲基四氢叶酸转变成四氢叶酸及亚甲基四氢叶酸的量减少,所以维生素B12缺乏所造成的结果与叶酸缺乏的结果相同,同样会引起DNA合成障碍。如果DNA合成受阻滞,迅速分裂的胃肠道上皮,造血细胞、表皮,睾丸的生发上皮,均会发生巨幼变,当人体内维生素B12及叶酸缺乏时则DNA合成阻滞,使红细胞发育周期中DNA合成期延长,每个细胞DNA含量正常或稍增加,幼红细胞分裂迟缓,而胞浆内RNA含量增加很多,后者的合成迅速超过前者,血红蛋白合成不受阻滞。故出现核浆发育不平衡之巨幼红细胞特征,这种细胞大部分在骨髓内未及成熟即被破坏一红细胞无效生成。DNA的代谢阻滞对骨髓粒细胞、巨核细胞的成熟亦起不良影响,无效粒细胞和血小板生成,故常见白细胞和血小板减少(出现巨型晚幼粒、巨杆核、巨核细胞分叶过多);其它迅速增殖的细胞,如口腔、胃、小肠和子宫颈的上皮细胞、表现胞体增大。核不成熟及产生消化道症状,此外,维生素B12能促进甲基丙二酰辅酶A(methylmalonyl COA)转变成琥珀酰辅酶A(succinyl COA)。如果维生素B12缺乏,此反应不能进行,大量的丙酰基COA(propiony COA)堆积(propionyl COA→methylmalony COA→succinyl COA),影响脂肪酸的正常合成,单链脂肪酸结合进脂膜,影响神经鞘膜的功能,这是维生素B12缺乏时发生神经系统症状的原因。

    临床表现

    一般起病缓慢,叶酸缺乏与维生素B12缺乏共同的表现为巨幼细胞性贫血和消化道症状,而维生素B12缺乏尤其是恶性贫血患者可出现神经系统症状。

    一、巨幼细胞性贫血 

    贫血常较严重,主要有嗜眠、衰弱、乏力、疲倦、心悸、气促、头晕、眼花、耳鸣等一般性贫血的症状。部分病人可有轻度黄疸、皮肤由于苍白伴有轻度黄疸,故呈特殊的柠檬黄色(蜡黄)。

    二、消化道症状 

    厌食、消化不良、食后腹胀、腹泻、呕吐、便秘、舌炎、舌痛、舌乳头萎缩、舌面光滑(镜面舌)、舌质绛红如瘦牛肉样(牛肉舌)等。

    三、神经系统症状 

    典型的表现为足与手指感觉异常,麻刺感、麻木、伴有大体感觉障碍,最早的体征是第二趾位置感丧失,音叉震动感消失。进一步发展为痉挛性共济失调,因脊髓侧索和后索退行性变性改变所引起一称为亚急性联合变性。站立和行路不稳、腱反射尤其膝腱及跟腱反射减弱、消失或亢进、蹴趾反射(Babinski征)和其他锥体索体征阳性。除周围神经和脊髓外,维生素B12缺乏也影响大脑。嗜睡、味觉、嗅觉和视觉异常,痴呆、精神抑郁,妄想狂样的精神分裂症,最常见的异常是步态紊乱,精神症状发生较少。

    实验室检查

    一、血象 

    贫血为大细胞正色型,血片中红细胞大小不匀,异形均很明显,而以椭圆形的大红细胞较多。红细胞中可见到Cabot坏及Howell-Jolly小体。白细胞和血小板计数大多轻度减少。中性粒细胞分叶过多,5叶以上>5%,最多者可有16叶。这种现象并不表示细胞的衰老,而是胞核分裂异常或染色质的异常,偶见巨幼红细胞及幼粒细胞,说明可能在肝、脾有髓外造血。

    二、骨髓象 

    骨髓细胞特别是红系增生显著,粒:红比率降低,红系细胞呈明显的巨幼细胞特点:细胞体积增大,核染色质呈细颗粒状,疏松分散,形成一种特殊的间隙,胞浆之发育比胞核成熟,形成“核幼浆老”的现象。这种现象可于特效药物治疗后24-96小时内完全消失,粒细胞系统和巨核细胞系统中亦有类似的改变,出现巨型晚幼粒和巨型杆状核粒细胞,巨型和分叶过多的巨核细胞,骨髓铁增多,但于适当治疗后可减少。

    三、胃液分析 

    胃液分泌量减少,游离盐酸大多缺乏或显著减少,注射组胺后少数叶酸缺乏病人可有少量游离盐酸出现,恶性贫血患者的胃游离盐酸常永远消失。

    四、生化检查 

    血清间接胆红素常偏高或轻度超出正常范围,尿胆元增高。血清乳酸脱氢酶、血清铁和血清铁蛋白增高。血清结合珠蛋白、尿酸和碱性磷酸酶均减低。血清叶酸低于6.81nmol/L(3ng/ml),血清维生素B12低于74pmol/L(100pg/ml)。

    五、亚胺甲基谷氨酸(formiminoglutamic acid FIGLU)

    排泄试验,当叶酸缺乏时,FIGLU排泄增高。方法是给病人口服组氨酸15-20克,以后测尿中的FIGLU,正常人为9mg/24小时尿,如尿中FIGLU增加,表示体内叶酸缺乏,因为组氨酸代谢过程中需要四氢叶酸,当叶酸缺乏时,大量的中间代谢产物FIGLU由尿中排出。

    六、放射性维生素B12吸收试验(Schilling试验):

    第一部分,受试者口服放射性钴(57Co或Co)标记的维生素B122微克,同时肌肉注射维生素B121000微克,然后测定48小时内尿的放射作用。维生素B12吸收正常者48小时内能排出摄入放射性钴的5-40%,维生素B12吸收有缺陷者,如恶性贫血、胃或回肠切除后、热带营养性巨幼细胞性贫血,尿的放射作用不到5%,第二部分,如果吸收较差应重复试验,在试验时加用内因子与维生素B12同时口服,若排出量转向正常则可将恶性贫血与热带营养性巨幼细胞性贫血加以鉴别。

    诊断及鉴别诊断

    巨幼细胞性贫血诊断的主要依据是:①消化道症状;②典型的血象改变包括MCV>95fI,卵圆形大红细胞增多,明显的大小不匀和异形,中性粒细胞分叶过多;③骨髓中出现较多典型的巨幼红细胞等。巨幼细胞性贫血的诊断成立后必须进一步明确是叶酸缺乏还是维生素B12缺乏,根据病史,体征、某些实验室检查及试验治疗的结果加以综合分析(表5-2-7)

    表5-2-7 维生素B12和叶酸缺乏鉴别

      维生素B12缺乏 叶酸缺乏
    病史 胃肠道手术后、胃肠道疾病 营养不良、偏食、妊娠、溶血性贫血等
    神经系统症状体征 较多见、脊髓联合变性 少见、末梢神经炎
    实验室检查    
    血清叶酸值 正常 <6.81nmol/L(3ng/ml)
    血清维生素B12值 <74pmol/L(100pg/ml) 正常
    B12吸收实验 尿内排出量减少 正常
    (Schilling试验第一分)    
    治疗性试验    
    叶酸 无效 有效
    维生素B12 有效 无效

    试验治疗 在缺乏特异检查的条件时,可以进行试验治疗,以判断是叶酸缺乏还是维生素B12缺乏。服用叶酸每天0.2mg或维生素B12每天1ug肌注,治疗10天。观察治疗反应,如网织红细胞计数和血红蛋白量增加,巨幼红细胞消失,则为阳性反应,提示为叶酸或维生素B12缺乏。因为生理剂量的叶酸只对叶酸缺乏的病人有效,对维生素B12缺乏的病人则无作用。同样,生理剂量的维生素B12亦只对维生素B12缺乏的病人有作用。

    巨幼细胞性贫血应与红白血症鉴别。红白血病患者的骨髓中亦出现很多巨幼红细胞,但常常还有多少不一的原粒细胞,巨幼红细胞可有多核和特大型,血清叶酸或维生素B12均不减少。用叶酸或维生素B12治疗亦无效。还应与伴有骨髓巨幼样变的其他情况,如白血病、骨髓增生异常综合征、慢性再障、溶血性贫血和遗传性乳清酸尿等鉴别。

    治疗

    一、去除或纠正致病原因。

    二、一般治疗 

    除严重贫血时可少量输血外,一般不需要输血,因叶酸或维生素B12治疗开始后48-72小时即可生效。在严重巨幼贫病人开始治疗阶段,血钾会有下降,要及时给予补充。增加营养。

    三、叶酸缺乏 

    叶酸5mg口服,每日3次,也可用甲酰四氢叶酸3-6mg,每日一次肌注,一般于用药开始后的第5-10天(8天)网织红细胞计数明显上升,2周后又降至正常,血红蛋白每2周上升20-30g/L(2-3g/dl),饮食增加,舌炎消失,至1-2月血象和骨髓象完全恢复正常。

    大剂量叶酸对维生素B12缺乏的贫血和胃肠道症状亦部分有效,但不能减轻神经系统症状,甚至可使之加重而造成严重的后果,如一时分不清叶酸缺乏或维生素B12缺乏,可二者同时并用。

    叶酸缺乏的病人常同时伴有蛋白质、其他维生素或铁质缺乏,在治疗时亦应注意补充。

    四、维生素B12缺乏 

    用维生素B12治疗,开始可每日肌肉注射100ug,2周后改为每周2次,连续给药4周或待血象恢复正常后每月注射1次,作为维持治疗。恶性贫血及全胃切除后的病人需长期(或终身)接受维持治疗。网织红细胞增高,在治疗后第4-10天。血红蛋白1-2个月达正常。如果血象进步开始很明显,但以后进步缓慢,应考虑合并缺铁性贫血,应补充铁剂。胃游离盐酸的消失在恶性贫血病人常不能恢复正常。周围神经病可逆转恢复正常,但脊髓损害却不能逆转。

    预防

    加强营养知识教育及改善营养状况,鼓励吃含维生素B12及叶酸较多的食物,避免偏食,改进烹调习惯,婴儿应合理喂养,孕妇加强营养。

    溶血性贫血

    (Hemolytic Anemia)

    溶血性贫血系指红细胞破坏加速,而骨髓造血功能代偿不足时发生的一类贫血。如要骨髓能够增加红细胞生成,足以代偿红细胞的生存期缩短,则不会发生贫血,这种状态称为代偿性溶血性疾病(Compensated hemolytic disease)。

    分类

    根据红细胞寿命缩短的原因,可分为红细胞内在缺陷和外来因素所致的溶血性贫血。

    一、红细胞内在缺陷所致的溶血性贫血 

    除少数外,内在缺陷是遗传性的。用Asby/技术,正常的红细胞输给病人,红细胞生存期正常,而病人的红细胞输给正常人,其红细胞生存期缩短。内在缺陷,溶血部位常在血管外。

    (一)红细胞膜的缺陷 红细胞膜结构的缺陷可造成膜的可渗透性、硬度异常,或不稳定和容易破碎。在大多数病例中,缺陷在于一种或一种以上骨架蛋白,红细胞形态也异常。这些遗传性膜的疾病,包括遗传性球形细胞增多症,遗传性椭圆形细胞增多症。阵发性睡眠性血红蛋白尿,其红细胞膜对补体异常敏感,但其膜的缺陷是一种获得性的异常。

    (二)血红蛋白结构或生成缺陷 血红蛋白结构异常,使血红蛋白成为不溶性或不稳定,导致红细胞僵硬,最后溶血。如镰形细胞性贫血或不稳定血红蛋白病。地中海贫血时,过多的珠蛋白链沉淀,使红细胞变硬,破坏而发生溶血性贫血。

    (三)红细胞酶的缺陷 为维持血红蛋白和膜的巯基(硫氢基)处于还原状态或维持足够水平的ATP以进行阳离子交换的红细胞酶的缺乏,可导致溶血性贫血,酶的疾病可分为2类:①红细胞无氧糖酵解中酶的缺乏(如丙酮酸激酶),②红细胞磷酸已糖旁路中酶的缺乏(如葡萄糖6磷酸脱氢酶)。

    二、红细胞外在缺陷所致的溶血性贫血 

    外部的缺陷,通常是获得性的,红细胞可受到化学的、机械的或物理因素、生物及免疫学因素的损伤而发生溶血。溶血可在血管内,也可在血管外。

    引起溶血性贫血的各种主要原因见表5-2-8

    表5-2-8 溶血性贫血的病因学分类

    一、红细胞内在缺陷
    (一)遗传性

    1、细胞膜异常:遗传性球形细胞增多症,遗传性椭圆形细胞增多症等

    2、红细胞酶异常:

    (1)红细胞糖无氧酵解中酶的缺乏:丙酮酸激酶缺乏等

    (2)红细胞磷酸已糖旁路中酶缺乏:葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏等

    3、血红蛋白中珠蛋白链异常:

    (1)肽链结构异常(血红蛋白病):镰形细胞性贫血、血红蛋白C、D、E等的纯合子状态、不稳定血红蛋白等

    (2)肽链量的异常:海洋性贫血(地中海贫血)

    (二)获得性

    阵发性睡眠性血红蛋白尿

    二、红细胞外在因素
    (一)免疫性
  • 自体免疫
  • (1)温抗体型;(2)冷抗体型

    2.新生儿同种免疫;3、血型不合输血;4、药物性

    (二)机械性

    1.心脏创伤性;2、微血管病性;3、行军性血红蛋白尿

    (三)化学、物理、生物因素
    • 化学毒物及药物:苯、苯肼、铅、氢氧化砷、磺胺类等
    • 大面积烧伤
    • 感染:疟疾、产气荚膜杆菌、溶血性链球菌等
    • 生物毒素:溶血性蛇毒、毒蕈中毒等。
    (四)脾机能亢进

    发病机理

    红细胞过早地被破坏可以发生在血管外或血管内。血管外溶血(extravascular hemolysis)即红细胞被脾、肝中的巨噬细胞(单核一巨噬细胞系统)吞噬后破坏。血管内溶血(intravascular hemolysis)是红细胞直接在血循环中破裂,红细胞的内容(血红蛋白)直接被释放入血浆。

    一、血管外溶血 

    红细胞在巨噬细胞中破坏后,血红蛋白被释放出来,就在巨噬细胞内分解成珠蛋白(globin)和血红素(hematin),血红素分解为铁,一氧化碳,碳氧血红蛋白(Carboxyhemoglobin),胆绿素(biliverdin),后者最后变成胆红素(bilirubin)被血浆运至肝脏。在肝内,胆红素与葡萄糖醛酸结合为直接胆红素。未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称间接胆红素。胆红素与葡萄糖结合为直接胆红素。未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称间接胆红素。胆红素葡萄糖醛酸复合物经胆汁排入小肠,分解为粪尿胆原。粪尿胆原可被吸收入血液而从尿内排出。血管外溶血可发生于脾、肝或骨髓的巨噬细胞。脾脏能最有效地清除有轻微损伤的红细胞,因在脾索中有独特的循环结构。肝脏血流量超过脾脏血流量,它是除去和吞噬广泛损伤红细胞的重要部位。IgM和补体二者致敏的红细胞,很容易在肝脏被有C3b受体的肝巨噬细胞除去。反之,IgM致敏而没有补体成分附着的红细胞,其生存期正常,因为巨噬细胞没有IgG致敏的红细胞,可激活或不激活补体,因红细胞表面IgG的许多分子只与一个补体分子结合。而IgG致敏的红细胞,即使没有补体也能被巨噬细胞清除。IgG致敏的红细胞主要在脾脏被巨噬细胞(有IgG-Fe受体,还有C3b受体)清除。IgG和补体二者同时致敏的红细胞的清除较迅速,因为吞噬作用受二种受体介导。所以血管外溶血的部位和程度决定于抗体的种类和有无补体存在。骨髓巨噬细胞清除有内在异常的成熟的前体细胞,导致无效红细胞生成,如地中海贫血和巨幼细胞性贫血。遗传性红细胞膜、血红蛋白和细胞内酶缺陷等伴发的溶血性贫血,都有一定程度的无效红细胞生成。

    二、血管内溶血 

    发生血管内溶血时,血红蛋白直接被释放入血浆,与血浆中的结合珠蛋白(haptoglobin)―一种α2糖蛋白一结合,由于其分子较大,故不被肾脏排泄而被肝细胞摄取,最后变成胆红素。溶血较多时血浆中结合珠蛋白的浓度显著降低或消失,不过血浆中结合珠蛋白浓度的高低也受到其他多种因素的影响。

    当血浆内结合珠蛋白全部与血红蛋白结合后,从游离血红蛋白分解出的血红素能与血结素(hemopexin)-一种β糖蛋白-结合,然后也被肝细胞摄取。大量溶血时血浆血结素的浓度亦降低。

    血浆中的游离血红蛋白被氧化成高铁血红蛋白(methemoglobin),再分解为高铁血红素(methematin),然后与血浆中白蛋白结合成高铁血红白蛋白(methemalbumin),最后与血结素结合而被细胞摄取。血浆如有较多游离的血红蛋白, 血浆可呈粉红色,但由于高铁血红白蛋白呈棕色,高铁血红蛋白呈褐色,因此其粉红色被掩盖而不易看出。

    当血浆中的蛋白质与血红蛋白的结合已达饱和时,未结合的血红蛋白由于分子较小(分子量66 000)出现于尿内,使尿色变红。高铁血红蛋白亦可出现于尿内,使尿呈褐色,高铁血红白蛋白由于分子大、不出现于尿内。

    尿中血红蛋白被肾小管上皮吸收后分解的铁以铁蛋白及含铁血黄素的形式贮积于肾小管上皮细胞内,随上皮细胞脱落而自尿排出,以尿沉渣作亚铁氰化钾染色,可见到上皮细胞内有蓝色的含铁血黄素颗粒,含铁血黄素尿常出现于慢性血管内溶血,如阵发性睡眠性血红蛋白尿及机械性溶血性贫血。

    红细胞破坏后血红蛋白发生的一系列代谢改变见图5-2-5。

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    图5-2-5 溶血后血红蛋白代谢的途径

    临床表现

    根据红细胞破坏的部位不同分为血管内溶血和血管外溶血两种类型。血管内溶血一般呈急性溶血,也可表现为慢性溶血过程,多见于阵发性睡眠性血红蛋白尿,G-6PD缺乏,冷抗体型自体免疫性溶血性贫血,以及药物、理化、感染等因素所致之溶血性贫血。血管外溶血一般呈慢性溶血过程,多见于遗传性球形红细胞增多症、血红蛋白病、温抗体型自体免疫性溶血性贫血。

    溶血性贫血的临床表现与溶血的缓急、程度和场所有关。

    一、急性溶血 

    起病急骤、可突发寒战、高热、面色苍白、腰酸背痛、气促、乏力、烦燥、亦可出现恶心、呕吐、腹痛等胃肠道症状。这是由于红细胞大量破坏,其分解产物对机体的毒性作用所致。游离血红蛋白在血浆内浓度越过130mg%时,即由尿液排出,出现血红蛋白尿,尿色如浓红茶或酱油样,12小时后可出现黄疸,溶血产物损害肾小管细胞,引起坏死和血红蛋白沉积于肾小管,以及周围循环衰弱等因素,可致急性肾功能衰竭。由于贫血,缺氧、严重者可发生神志淡漠或昏迷,休克和心功能不全。

    二、慢性溶血 

    起病较缓慢。除乏力、苍白、气促、头晕等一般性贫血常见的症状、体征外,可有不同程度的黄疸,脾、肝肿大多见,胆结石为较多见的并发症,可发生阻塞性黄疸。下肢踝部皮肤产生溃疡,不易愈合,常见于镰形细胞性贫血患者。

    诊断

    溶血性贫血的诊断可分成两步:①首先明确有无溶血,应寻找红细胞破坏增加的证据;②查明溶血的原因,则须经过病史、症状、体征以及实验室等资料的综合分析来作判断。

    一、病史 

    除询问发病缓急,主要症状以及病情进程外还应着重询问以下各项:

    (一)地区性 强调家庭籍贯,如地中海贫血多见于广东、广西及浙江等沿海地区。

    (二)家族史 近亲中如有贫血、黄疸、脾肿大者,则有先天性溶血性贫血可能。

    (三)药物接触史 药物可诱发免疫性溶血性贫血,氧化性药物可使不稳定血红蛋白病及G6PD缺乏症发生溶血。

    (四)引起溶血性贫血的原发病史 如淋巴瘤可伴有免疫性溶血性贫血。

    (五)诱发因素 如过劳、寒冷刺激及服蚕豆等。

    二、体征 

    应注意贫血、黄疽、肝脾肿大等。

    三、实验室检查 

    检查目的和步骤有:

    (一)确定是否为溶血性贫血 可根据红细胞破坏增加和骨髓代偿功能增强而确定。

    1.红细胞破坏增加的证据

    (1)红细胞计数下降,一般呈正细胞正色素性贫血。

    (2)血清间接胆红素增多。血清胆红素浓度不仅决定于溶血的程度,还决定于肝脏清除间接胆红素的能力,故黄疸为轻度或中度,血清胆红素一般在17.1-51.3ukmol/L(1-3mg/dl)左右,很少超过136.8umol/L(8mg/dl),当黄疸不显时,并不能排除溶血性贫血。

    (3)尿内尿胆原的排泄量增多。尿内尿胆原和尿胆素常增加。在肝功能减退时,肝脏无能重复处理从肠内吸收来的尿胆原,尿中尿胆原也会增加,故对溶血性贫血的诊断,价值不是很大。粪内尿胆原是增加的,但粪内尿胆原的定量测定现在已不在用作诊断方法之一。尿内胆红素阴性,除非同时有阻塞性黄疸。

    (4)血浆结合珠蛋白明显减少或消失。结合珠蛋白是在肝脏产生能与血红蛋白结合的清糖蛋白,正常值为0.7-1.5g/L(70-150mg/dl)。血管内和血管外溶血结合珠蛋白含量均降低。在感染、炎症、恶性肿瘤或皮质类固醇治疗时可以增多。因此,在解释结果时须考虑其他因素的影响。

    (5)血浆游离血红蛋白浓度增高。正常血浆内有少量游离血红蛋白,一般正常不超过50mg/L(5mg/dl),当大量血管内溶血时,血浆游离血红蛋白浓度增高可达2.0g/L(200mg/dl)。血浆中有高铁血红白蛋白存在时,血浆变成金黄色或棕色,可用分光光度计或血清电泳证明其存在。在血管内溶血后,它在血液中存在的时间为几小时至几天。

    (6)尿内出现血红蛋白(急性溶血)或含铁血黄素(慢性溶血)。

    (7)红细胞生存时间缩短,红细胞的生存时间因溶血的轻重不同可有不同程度的缩短,可用放射性铬(51Cr)加以测定,正常红细胞的T1/2(51Cr)为25-32天,此值低于正常表示红细胞的生存时间缩短,也表示溶血增多。由于放射性核素检验的技术操作不够简单方便,观察时间又长,故临床工作中应用较少,大多用于科研工作。

    2.骨髓代偿性增生的证据。

    (1)网织红细胞增多。这是溶血性贫血重要证据之一。网织红细胞增多至5-20%,急性溶血者可高达50-70%以上,但在发生再障危象时,网织红细胞数可减低或消失。

    (2)末梢血中出现有核红细胞,其数量一般不多。并可见到嗜多色性和嗜碱性点彩红细胞,红细胞大小不匀和异形较明显。可见到球形、靶形、镰形、盔形或破碎红细胞。血小板和白细胞计数大多正常或增多,但在某些溶血性贫血时也可以减少。急性大量溶血可引起类白血病反应。

    (3)骨髓内幼红细胞增生明显增多,粒红比例下降或倒置。少数病例如有叶酸缺乏,可出现类巨幼细胞,经用叶酸治疗后即消失,个别病例如正值“再生障碍危象时”,红系细胞显著减少。

    (二)确定属于哪一种溶血性贫血,可根据需要选作下列特殊试验。

    1、红细胞形态观察 成熟红细胞形态改变可为溶血性贫血诊断提供重要的线索。如球形红细胞增多,见于遗传性球形红细胞增多症及免疫性溶血性贫血;靶形细胞提示地中海贫血、血红蛋白E病、血红蛋白C病等;盔形细胞、破碎细胞,表示机械性溶血性贫血;镰形细胞,表示镰形细胞性贫血,数量往往不多。

    2、红细胞脆性试验 是反映红细胞表面面积与容积比例关系的一种检验方法。如红细胞表面面积/容积比例缩小。则脆性增加,比例增大则脆性减低,脆性增高见于遗传性球形细胞增多症,红细胞脆性减低见于靶形红细胞症。

    3、抗人球蛋白试验(Coombs试验) 测定体内有无不完全的抗体。直接抗人球蛋白试验是测定患者红细胞上有无附着不完全抗体,间接抗人球蛋白试验是测定患者血清中有无不完全抗体,抗人球蛋白试验阳性,表示自体免疫溶血性贫血,可进一步作①血清学检查以明确抗体的性质;②查明原发病的性质,例如全身性红斑狼疮、淋巴肉瘤等。

    4、酸化血清溶血试验(Ham试验) 即将患者红细胞与加有1/6N盐酸的同型正常血清混合。37℃温箱中孵育1-2小时后,可见溶血现象,即为阳性,阳性结果表示阵发性睡眠性血红蛋白尿。糖水溶血试验也作为诊断阵发性睡眠性血红蛋白尿之过筛试验。

    5、高铁血红蛋白还原试验 正常高铁血红蛋白还原率>75%,G-6PD缺乏时还原率降低。此外,荧光点试验、抗坏血酸-氰化物试验及(或)变性珠蛋白小体生成试验阳性结果也表示G6PD缺乏。G6PD缺乏决定性的试验需要酶定量,红细胞溶血产物与G6PD和NADP孵育,以分光光度计340nm测定NADP生成NADPH的还原率。

    6、自溶血试验 溶血能被ATP纠正而不被葡萄糖纠正提示丙酮酸激酶缺乏。

    7、异丙醇试验及(或)热变性试验 阳性结果表示不稳定血红蛋白。

    8、血红蛋白电泳和抗硷血红蛋白试验 用于诊断地中海和其他血红蛋白病。通过血红蛋白电泳分辩某些血红蛋白及其含量,HbA是正常人Hb主要成分,占95%。HbA2含量不超过3%,而抗硷试验则是利用HbF对硷性溶液的抵抗力比其他各种血红蛋白高,在硷性溶液中作用一定时间后,其他各种血红蛋白可变性或沉淀,而HbF则不受影响,以此可检查HbF含量小于2%。

    治疗

    溶血性贫血是一大类性质不同的疾病,其治疗方法不能一概而论。总的治疗原则如下:

    一、病因治疗 

    去除病因和诱因极为重要。如冷型抗体自体免疫性溶血性贫血应注意防寒保暖;蚕豆病患者应避免食用蚕豆和具氧化性质的药物,药物引起的溶血,应立即停药;感染引起的溶血,应予积极抗感染治疗;继发于其他疾病者,要积极治疗原发病。

    二、糖皮质激素和其他免疫抑制剂 

    如自体免疫溶血性贫血、新生儿同种免疫溶血病、阵发性睡眠性血红蛋白尿等,每日强的松40-60mg,分次口服,或氢化考的松每日200-300mg,静滴,如自体免疫溶血性贫血可用环磷酰胺、硫唑嘌呤或达那唑(Danazol)等。

    三、脾切除术 

    脾切除适应证:①遗传性球形红细胞增多症脾切除有良好疗效;②自体免疫溶血性贫血应用糖皮质激素治疗无效时,可考虑脾切除术;③地中海贫血伴脾功能亢进者可作脾切除术;④其他溶血性贫血,如丙酮酸激酶缺乏,不稳定血红蛋白病等,亦可考虑作脾切除术,但效果不肯定。

    四、输血 

    贫血明显时,输血是主要疗法之一。但在某些溶血情况下,也具有一定的危险性,例如给自体免疫性溶血性贫血患者输血可发生溶血反应,给PNH病人输血也可诱发溶血,大量输血还可抑制骨髓自身的造血机能,所以应尽量少输血。有输血必要者,最好只输红细胞或用生理盐水洗涤三次后的红细胞。一般情况下,若能控制溶血,可借自身造血机能纠正贫血。

    五、其它 

    并发叶酸缺乏者,口服叶酸制剂,若长期血红蛋白尿而缺铁表现者应补铁。但对PNH病人补充铁剂时应谨慎,因铁剂可诱使PNH病人发生急性溶血。

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