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髓系肿瘤世界卫生组织(WHO)分类

更新时间: 2011年01月26日 浏览数: 文章来源: 本站原创 本文已帮助153人解决问题

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1前言
最近,世界卫生组织(WHO)联合血液病理学会和欧洲血液病理工作者协会发表了一个造血组织和淋巴组织肿瘤的新分类。这一分类的基础概念来源于已发表的大量临床和科学研究报道,以及世界各地一百多名病理学家、临床专家和科学家的经验,由他们通力协作制定出这一取得共识的分类方案。WHO体系的基本原则是造血组织和淋巴组织肿瘤分类不仅应使用形态学表现,而且要使用所有的现有知识,包括遗传学、免疫表型、生物学以及临床方面的特征来定义特定病种。最重要的是WHO分类试图将那些已经证明具有临床和生物学关联的疾病特征纳入一个实用的现行命名系统。
关于淋巴组织肿瘤,WHO对已被病理学工作者和临床医师广泛使用的修订欧美淋巴瘤(REAL)分类方案中定义的病种进行了加工。WHO髓系肿瘤分类沿用了FAB协作组急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合症(MDS)分类的许多标准以及真性红细胞增多症研究组(PVSG)的慢性骨髓增殖性疾病(CMPDs)指南,但有一些明显的不同。本文的目的是简短概述WHO髓系肿瘤分类,并提醒注意它与此前各种分类方案的主要不同点,并提供这些不同点的理论依据。另外,我们希望能阐述清楚WHO分类专文发表前和发表后关于这一分类的一些特殊问题。WHO髓系肿瘤分类列述于表1至表7,WHO专文中有每一亚型的详细标准。
2 WHO分类诊断髓系肿瘤的前提条件
WHO分类类似于FAB和PVSG方案之处是根据肿瘤细胞的形态学、细胞化学和免疫表型的特点来确定它们的系别和成熟程度,如同此前各分类中所肯定的那样,WHO也认识到实际工作中原始细胞计数在分类髓系疾病和预测预后方面的重要性,因此WHO力图明确定义原始细胞,澄清有关原始细胞计数的准确性和可重复性的一些细节问题。该类方案中一些原始细胞的形态学标准与此前的分类有所不同。
必须计数肿瘤细胞中原始细胞的百分比、评估肿瘤细胞的分化阶段和观察有无增生异常。如果可能,应在瑞氏染色或姬姆萨染色的外周血涂片分类200个白细胞,骨髓穿刺涂片分类500个有核细胞,其原始细胞的百分比应与骨髓活检切片中估计的原始细胞数量联系起来分析。当诊断AML而计算原始细胞的百分比时,除原始粒细胞外,急性原始单核细胞/单核细胞白血病和急性/慢性粒单核细胞白血病中的原始单核细胞和幼稚单核细胞,以及急性巨核白血病中的原始巨核细胞应视为“原始细胞”。在急性早幼粒细胞白血病(APL)中,原始细胞则指异常早幼粒细胞,这种细胞的特点是:胞核呈肾形或分两叶,但胞浆可有很大变化,从粗重颗粒伴有呈柴捆状Auer小体(Auer rod),到基本上无颗粒。最近对APL
中异常早幼粒细胞进行的详细形态学分析,有助于更好地理解APL中白血病细胞的细胞学变异。除在
罕见的“纯”红白血病外,计数原始细胞时不包括红系前体细胞(有核红细胞),发育异常的小巨核细
Vardiman JW教授同意本文以中文发表,谨此致谢!
胞也不计数在内。虽然分析CD34+细胞的数量对诊断和预后有价值,但不应认为它可以代表涂片中计数的或骨髓切片估计的原始细胞,尽管CD34+造血细胞通常是原始细胞,但并不是所有原始细胞都表达CD34抗原。
除急性红白血病(见下)外,WHO建议的分类某一特定疾病的原始细胞百分比是指骨髓所有有核细胞中原始细胞的百分比。若一髓系肿瘤同时伴有另一个造血系肿瘤,如治疗相关AML同时患有浆细胞骨髓瘤,计数原始细胞时不包括非髓系肿瘤细胞。必须有细胞化学染色[如髓系过氧化物酶(MPO)和非特异性酯酶(NSE)]和/或免疫表型检测(检测髓系相关抗原如CD117、CD13、CD33)的证据能提示肿瘤细胞属于髓系中哪一个或多个系别,除非有特殊的形态学表现如Auer小体能够明确判断。(注:本文中“髓系”细胞指骨髓来源的细胞包括粒细胞、单核细胞、红系和巨核细胞系细胞)。
WHO的AML、MDS和MPD分类中包括特殊遗传学亚型,因此如有可能,必须检测肿瘤细胞的遗传学特征。许多髓系肿瘤的重现性遗传学异常能用 RT-PCR或FISH来确认,但应在一开始并在病程中定期进行细胞遗传学检测,以建立一套完整的遗传学资料和监测遗传学演变。曾经有人提出由于不能立即得到遗传学检查结果而无法使用WHO分类,但现有的检测技术应该能够在一定的时间内回报遗传学检查结果,从而能够对疾病进行恰当的分类和治疗。预期检测技术的进一步发展将能更快地获得遗传学检查结果。
3 急性髓系白血病(AML)
采用FAB体系分类AML分类已接近30年,发现许多AML患者伴有影响髓系成熟和增殖的细胞信号转导途径的重现性遗传学异常。1976年提出的FAB分类提供了一个一致性的形态学和细胞化学框架,这一框架能够意识到遗传学损害的意义。某些病种如APL和急性粒单核细胞白血病伴有异常嗜酸粒细胞(M4Eo),其形态学特征提示有遗传学异常。但形态学和遗传学的相关性并不总是存在的,遗传学的检查结果比形态学能更好地反映白血病的预后和生物学特征。另外,许多病例没有形态学和遗传学缺陷之间的相关性或者是不能确认出隐匿的遗传学、分子学异常。因此,虽然FAB分类辨识出AML的形态学异质性,但并不总能反映出疾病的遗传学和临床的多样性。
有些研究者建议将具有明显不同生物学特点的两类AML单独划分即:(1)MDS演化的或有类似于MDS特点的AML;(2)原发、无明显骨髓增生异常特点的AML。这两组疾病的特征提示它们的发病机制完全不同。MDS相关白血病的特点是:有多系发育异常,预后不良的细胞遗传学异常如遗传物质的缺失,治疗效果差。这种类型的发病率随年龄增长而增高,这与其发病机制的假设相符,即MDS和MDS相关白血病的发病是由于造血干细胞的遗传物质长时间、多次受损引起。而原发AML通常无明显的多系发育异常,常有提示预后良好的细胞遗传学异常尤其是某些重现性染色体易位和倒位,治疗效果好,无病生存期和总生存期长。这种类型的白血病一生各年龄段发病率相对稳定,是在儿童和年轻成人中最可能见到的类型。或许,这些白血病的相关遗传学变故常常累及转录因子,在其发病机制中是一个主要的限速步骤。
WHO分类的主题是认为通过联合形态学、遗传学和临床资料能够将这些AML以及其他亚型辨认并分类为独特的病种。这一概念也是它与FAB分类之间两个主要不同点的基础:(1) WHO诊断AML的原始细胞下限更低;(2) WHO分类将AML划分为独特的临床和生物学亚型。
WHO分类中诊断AML的原始细胞下限从外周血或骨髓中原始细胞占30%降低至20%,另外当患者有克隆性重现性细胞遗传学异常t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)时即应诊断为AML,不管其原始细胞百分比的高低(表1)。
许多研究表明外周血或骨髓中原始细胞占20%~29%的患者与占≥30%的患者相比,常有相似的临床特点包括治疗效果和生存时间,而按照FAB分类这类患者则被分类为骨髓增生异常综合症-转化型原始细胞增多性难治性贫血(MDS-RAEBT)亚型。WHO建议中多数外周血或骨髓中原始细胞占20%-29%且有骨髓增生异常的患者被分类为AML伴有多系发育异常,这一亚型包括有先期MDS病史的AML以及初始即有多细胞系发育异常的AML,AML伴有多系发育异常可以认为是MDS的最晚期表现。
大量报道指出,有相当一部分RAEBT患者与伴MDS相关表现的AML患者共同具有几个重要的生物学和临床学特征:(1)RAEBT和MDS相关AML两者的髓系细胞增殖和凋亡的特点几乎完全相同,而与RA、RARS以及RAEB不同;(2)高危细胞遗传学异常包括7号染色体的异常和复杂核型的异常、多药耐药糖蛋白表达增高以及治疗效果差等,在RAEBT和MDS相关AML患者也是共同的;(3)若两者的疾病特点如白细胞计数或细胞遗传学异常相似,并采用相同的治疗,则两者的生存期相似。另外,国际MDS危险因素分析研讨会的资料表明RAEBT不是一种惰性疾病,原始细胞占为20%-30%的患者进展为AML的机率分别为:2~3个月内占25%,3个月内占50%,1年内>60%,RAEBT的中位生存时间不到1年。
总结上述资料,我们认为外周血或骨髓原始细胞比例为20%~29%伴有多系骨髓发育异常的患者与原始细胞比例≥30%伴有多系发育异常的AML本质上是同一疾病,应划入同一类型。需要强调的是MDS相关AML患者的治疗决策不仅要依据原始细胞百分比,而且要结合临床表现、疾病进展的速度以及遗传学特点综合考虑。也必须考虑此前治疗如细胞生长因子治疗对原始细胞百分比的影响。这些注意事项在有骨髓发育异常特点的疾病中都应考虑,不管其原始细胞的比例是20%、30%或者更高。
降低诊断AML的原始细胞比例也解决了另外一个问题,即有的患者不存在多系发育异常的证据,即真正的原发AML, 但在初始检查中其外周血或骨髓中原始细胞比例<30%,据此而将这类患者分类为MDS-RAEBT亚型。如果其白血病表现无MDS相关的证据,将它们分类为MDS似乎不够恰当。这样的划分在依据疾病风险的治疗决策中会导致不恰当的治疗。有重现性特殊的细胞遗传学异常t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)的患者都应诊断为AML,不管其原始细胞百分比例如何。
表1. WHO AML分类
伴有重现性遗传学异常AML
AML伴有t(8;21)(q22;q22), (AML1/ETO)
AML伴有骨髓异常嗜酸粒细胞和inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22), (CBFβ/MYHⅡ)
APL 伴有t(15;17)(q22;q12) , (PML/RARα)及其变异型
AML伴有11q23(MLL)异常
AML伴有多系发育异常AML
继发于MDS或MDS/MPD
无先期MDS或MDS/MPD,但髓系的2个或2个以上系别中发育异常的细胞至少占50%
治疗相关性AML和MDS
烷化剂相关型
拓朴异构酶Ⅱ抑制剂相关型(某些可为淋巴细胞型)
其他
不另做分类的AML
具体分为:
微分化AML
无成熟迹象AML
有成熟迹象AML
急性粒单核细胞白血病
急性原始单核细胞/急性单核细胞白血病
急性红白血病(红系/粒单系和纯红系白血病)
急性巨核细胞白血病
急性嗜碱粒细胞白血病
急性全髓增殖症伴有骨髓纤维化
髓系肉瘤
WHO分类中确认了三个独特的AML亚群:(1)有重现性细胞遗传学异常的AML;(2)伴有多系发育异常的AML;(3)治疗相关的AML和MDS。不符合这三个亚群中任一诊断标准的、或无法获得遗传学结果的AML,应划分入第四个亚群:不另做分类的AML.。
3.1 AML伴有重现性遗传学异常
在这一亚群中,WHO确认了常与原发AML伴随的4种特征明确的遗传学异常,近30%的AML患者会有其中的一种。在t(8;21),t(15;17)和inv(16)或t(16;16) AML,其遗传学异常与形态学密切相关,以致在显微镜下观察外周血和骨髓的细胞形态常即可预测其遗传学异常。另外这类AML有其独特临床表现以及治疗效果良好,因而可被视为真正的独立临床病理遗传学病种。虽然11q23的异常与粒单或单核细胞系的分化相关,但有这种遗传学异常的AML并不总能单纯依据细胞形态学就能肯定地预测其遗传学异常。
如上所述,伴有这些重现性遗传学异常的白血病通常是原发AML,此群中所有的受累基因似乎对某些化疗药物的损伤有易感性,尤其是对拓朴异构酶Ⅱ抑制剂,因而可见于某些治疗相关白血病患者。这些患者有其独特的临床背景表明应被划分为治疗相关AML。
可以预期将来这一亚群的名列中会增添更多的病种,一些WHO委员会委员建议其他重现性遗传学异常如t(8;16)、t(6;9)和t(3;3)AML也应包括在现在的名列之内。虽然这些遗传学异常往往合并独特的形态学和/或临床表现,但尚不清楚它们是否能够定义一个独特的疾病还是在其他亚群内主要具有预后意义。而且这些遗传学异常中至少有某些如t(3;3)比起原发性AML来更常见于骨髓增生异常相关疾病,因此将其划入AML伴多系发育异常亚群更为合适。
曾有人提出由于遗传学结果不是总能及时获得,WHO方案不能现实地用于AML分类。换一种选择,曾有人提出一个“现实”的分类方案:如果形态学“提示”某一特定的遗传学异常,即使没有足够的证据证实这种遗传学缺陷确实存在,也能加以分类。我们同意缺乏完善的资料确实是一个问题,但由于遗传学资料常能预测治疗效果、判断预后和决定治疗策略,血液学家和病理学家势必要及时获取这些资料。而且尽管重现性遗传学异常常与特定的形态学相关,但确证出这种遗传学异常,能提供一个更客观的可重复地确认这种特殊损害的方法。例如有报道说,在根据形态学诊断的M4Eo病例中采用分子学和/或细胞遗传学技术检证出CBFβ/MYH11、inv(16)或t(16;16)的占30%-100% ,这一比例差异很大的原因尚不清楚,但若存在inv(16),其“真实”分类显然就是inv(16)AML。在日常工作中由于当时手头没有更多的信息而经常不能准确地将疾病归类,这种问题决非只发生在于AML具体类型的诊断上。我们认为如果一位AML患者其细胞形态学提示某一特定的遗传学异常,但还没有获得完全的信息时,病理学家应出具一份报告:提示可能属于哪一类遗传学异常,但尚需要更多的资料加以证实。此报告应指出需要什么资料,是否这些检测正在进行之中,以及是否需要新的标本。然而我们深信,一个包含有“尚且不能分类”的病例提示特定遗传学异常病种的分类方案,必须解决的不是缺少即时信息问题。相反,需要的是一份措词严谨的报告,告知临床医师还需要做什么进一步的检查,以准确地做出诊断。
3.2 AML伴有多系发育异常
WHO 分类中“AML伴多系发育异常”亚群确认了MDS相关AML的生物学和临床重要性。在明确的AML开始之前,先患有证据确凿的MDS或骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病(MDS/MPD),而且至少已存在6个月之久,在这样的病例这一亚型的诊断不难确立。但在一开始就是急性白血病的病例,MDS相关AML的确定就比较困难。对于是否应使用形态学、遗传学、生物学和临床学特点或者它们的组合来定义这一亚型的特征,这一点在WHO委员会成员之间还有争议,但为了实用和在全世界范围使用,大家一致同意多系发育异常的形态学证据是确认这一亚型的最能普遍获得的标志。在WHO分类中,诊断无先期MDS或MDS/MPD的AML伴多系发育异常的标准是治疗前外周血或骨髓中原始细胞比例至少达20%且髓系中至少两系≥50%的细胞有发育异常。虽然50%这一数字可能偏高点,但许多研究表明若低于这一比例,则确认AML伴有MDS样表现的一致性较差。一些研究表明,多系发育异常只在有预后良好的细胞遗传学异常的患者是一独立的预后因素,但在有预后不良的遗传学异常的患者它不具有附加的不良影响。我们推测,联合遗传学和形态学的研究可能最终用来进一步定义这一白血病亚型。
3.3 治疗相关的急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征(t-AML和t-MDS)
WHO分类中依据致病的治疗确认了两种类型的t-AML和t-MDS:烷化剂/放疗相关型和拓朴异构酶Ⅱ抑制剂相关型。
烷化剂/放疗相关t-AML和t-MDS 这种类型通常出现于接触这类致突变剂后4-7年内发生,患者中三分之二为MDS,三分之一为有发育异常表现的AML.。对烷化剂相关AML是否独立划分为一类可能会有争议,因为它与AML伴多系发育异常相类似,可以归于这一类。然而,两者之间存在的唯一但却是主要的区别是前者能够确定一个已知的易感致病因素,而且累及5号和/或7号染色体的遗传学异常的发病率较高,临床转归更差。
拓朴异构酶Ⅱ抑制剂相关AML 与烷化剂/放疗相关型t-AML和t-MDS不同,继发于拓朴异构酶Ⅱ抑制剂治疗后的急性白血病通常无先期骨髓增生异常阶段,最常是一开始就表现为急性白血病,往往以单核细胞成分为主,从拓朴异构酶Ⅱ抑制剂治疗开始到白血病出现之间的潜伏期6个月到5年不等,中位时间2~3年。该类型最常见染色体11q23或21q22的平衡易位,其他染色体易位包括inv(16)(p13q22)、t(15;17)(q22;q12)也有报道。存在所有上述染色体易位的患者,与有相同染色体异常、但无先前细胞毒药物治疗史的患者形态学和临床特点相似,治疗效果和总生存期也大致相同。有染色体11q23异常的ALL如t(4;11)(q21;q23)ALL也可以由拓朴异构酶Ⅱ抑制剂的治疗引起。
总之,确认治疗相关AL和MDS的病例是非常重要的。已经证明它们是更好了解无先期治疗史原发白血病发病机制的模型,对它们的研究所得到的知识可能产生对原发和治疗相关白血病的治疗更特异和更有针对性的治疗方法。
3.4 不另做分类的AML(AML,NOC)
不另做分类的AML这一亚群的目的是为不符合其他三种主要亚群诊断标准的AML提供一个分类框架,WHO AML分类的主要考虑之一是它的通用性。世界各地血液学实验室的条件相差悬殊,虽然AL患者的理想评估手段包括细胞遗传学必要时还包括分子遗传学,但目前还不能普遍具备这些条件。仔细的形态学检查能够提供非常重要的信息如多系发育异常,从而使许多病例得到恰当的分类。另外,目前还没有发现分类为AML,NOC的许多病例有临床-遗传学的直接相关性,我们预期,将来的研究可能揭示其临床、遗传学和形态学三者的关系。
在大多数方面,包含在本亚群中的病种其定义与以前的FAB分类中相应病种几乎完全相同,它们的诊断标准基本上是根据受累的主要细胞系别和成熟程度。但这一亚群中的两个亚型:急性红系白血病和急性全髓增殖症伴有骨髓纤维化,需要特别加以说明。
急性红系白血病 急性红系白血病的特征是骨髓中红系增生占优势,最近主要注意集中于红系肿瘤细胞的异质性,尤其是那些以原始红系前体细胞为主、基本上没有原始粒细胞的病例。后面这些病例不符合 FAB分类诊断AL的标准。
WHO分类根据有或没有原始粒细胞成分将急性红系白血病分为两型。第一型为急性红系/粒单系白血病,其定义是红系前体细胞至少占骨髓全部有核细胞的50%,原始粒细胞至少占非红系细胞的20%,相当于FAB分类的AML-M6型。在这一型中红系各成熟阶段细胞均可见到伴有不同程度的不成熟倾向。有些病例也同时符合AML伴有多系发育异常的诊断标准,若存在这种情况,我们建议诊断为“AML伴多系发育异常,急性红系/粒单系白血病型”。
急性红系白血病第二型为“纯红系白血病”,其特征是在此亚型中≥80%的骨髓细胞是微分化的不成熟红系前体细胞,基本上没有原始粒细胞成分。原始细胞的形态通常提示属于红系来源,但在某些病例原始细胞的形态非常原始,以致难于鉴定其系别。这类红系肿瘤以前曾命名为DiGuglielmo病、急性红血性骨髓增殖症、真性红白血病以及微分化的红白血病。
急性全髓增殖症伴有骨髓纤维化(APMF) APMF是一预后不良的急性髓系疾病,本病虽然少见(在所有AL病例中不足1%-2%),但由于合并骨髓纤维化,致使非常难于正确诊断。关键是要认识到这一疾病呈急性病程,有很多的原始细胞提示它是AML。它常有多细胞系的发育异常和成熟障碍,伴有原始巨核细胞和成熟巨核细胞的显著增多。我们认为已报道的急性骨髓硬化症、急性骨髓纤维化症、急性骨髓增生异常症伴有骨髓纤维化以及恶性骨髓硬化症都指的是APMF。必须将本病与慢性特发性骨髓纤维化症(CIMF)以及伴骨髓纤维化、低危度的MDS鉴别开来。APMF的某些形态学特点与AML伴有多系发育异常合并骨髓纤维化相同,尚不清楚两者是否是同一疾病的两种不同临床表现。我们建议,目前应将它们看成是两个独立的疾病。关于APMF与急性巨核细胞白血病的关系也存在一些争议,WHO委员会已经认识到这一点。我们认为:如果白血病是原始巨核细胞增殖占优势且有骨髓纤维化,应命名为“急性巨核细胞白血病伴有骨髓纤维化”;如果是全髓增殖伴有骨髓纤维化,则称之为“APMF”。
4 骨髓增生异常综合症(MDS)
自从FAB MDS分型于1983年提出以来,大量研究已经证明这一分型方案对于预测预后和预测向AL 转化的临床实用性,本质上这些研究肯定了MDS形态学分型方案的价值包括仔细的外周血和骨髓原始细胞计数以及评估受累的细胞系别。
WHO分类沿用了FAB系统的许多概念和定义,但也采纳了新近发表的资料来加工一些亚型的定义以改善其临床相关性。WHO分类与FAB分类的一个最重要的不同点是WHO诊断AML标准中外周血或骨髓原始细胞比例由30%减低至20%,因而删除了 FAB分类的RAEBT型(表2)。其他的改变包括:(1)完善了低危度类型、RA和RARS的定义;(2)新增了难治性血细胞减少症伴有多系发育异常(RCMD)这一亚型;(3)将RAEBT按骨髓原始细胞的比例分为两个亚型:比例5%-9%为RAEB-1亚型,比例10%-19%为RAEB-2亚型。这是参考了国际MDS危度分析研讨会的材料:认为骨髓中原始细胞比例≥10%的患者比低于这一比例的临床转归要差。(4)WHO分类也把“5q-综合症”确认为一个独特的、狭义的病种;(5)由于在CMML是划归MDS还是MPD上存在争议,故将其纳入一个新创立的MDS/MPD亚群。
在WHO系统中,外周血或骨髓的原始细胞比例至少20%才能诊断为AML,这样就删除了FAB分类中的RAEBT亚型。这样更改的理论基础已在“AML”章节中阐述。
WHO分类完善了RA和RARS亚型的定义,新增了一个RCMD亚型(表2)。FAB分类中RA和RARS的诊断标准有些模糊,导致不同的作者做出不同的解释。例如说在RA和RARS中“偶尔也可见到与MDS其他亚型中相同的不同程度的粒系和巨核系形态异常。”但是又说“主要累及红系……而粒系和巨核系几乎总是正常的。”,但由于把握这些标准的松紧程度不同,以致于在实际工作和发表的文章中RA和RARS包含着一个异质性患者群体:从仅限于红系一系的发育异常,到粒系和巨核系也有严重的发育异常。
许多研究证明按照FAB标准诊断的RA和RARS患者中,有多系发育异常的比仅累及红系的预后要差。在RARS的患者,若病变限于红系者,只出现主要与贫血有关的症状、体征和并发症。但有多系发育异常者,则可能也出现与粒细胞或血小板异常有关的并发症。前者的生存期更长,AML转化率较低。而且,与后者不同,其转化为AML的风险并不随病程延续而明显增加。也有类似的资料表明按照FAB标准诊断的RA也同样是异质性的。与仅有红系发育异常的RA患者相比,有多系发育异常的RA患者有两系血细胞减少或全血细胞减少,其细胞遗传学异常的发生率较高,转化为AML的较多,生存期较短。
WHO分类中,RA和RARS被定义为形态学上发育异常仅限于红系的疾病(表2)。如果有多系发育异常(即髓系中2个或2个以上细胞系发育异常的细胞至少占10%)和原始细胞比例<5%、无Auer小体、无单核细胞增多,则诊断为RCMD。RCMD的患者若环状铁粒幼细胞≥15%则应诊断为RCMD-RS。尚不清楚在临床或生物学方面RCMD和RCMD-RS之间是否有明显差异,最近Germing等对284例RCMD患者进行的研究证明两者在生存期和转化为AML方面无显著差异。
表2.WHO 的MDS分类及其标准
疾病类型  外周血  骨髓
难治性贫血
(RA)  贫血
无原始细胞或罕见  仅有红系发育异常
原始细胞<5%
环状铁粒幼细胞<15%
难治性贫血伴环状铁粒幼细胞
(RARS)  贫血
无原始细胞  仅有红系发育异常
环状铁粒幼细胞≥15%
原始细胞<5%
难治性血细胞减少症伴有多系发育异常
(RCMD)  血细胞减少(两系减少或全血细胞减少)
无原始细胞或罕见
无Auer小体
单核细胞<1×109/L  髓系中≥2个细胞系中发育异常的细胞≥10%
原始细胞<5%
无Auer小体
环状铁粒幼细胞<15%
难治性血细胞减少症伴有多系发育异常
和环状铁粒幼细胞
(RCMD-RS)  血细胞减少(两系减少或全血细胞减少)
无原始细胞或罕见
无Auer小体
单核细胞<1×109/L  髓系中≥2个细胞系中发育异常的细胞≥10%
环状铁粒幼细胞≥15%
原始细胞<5%
无Auer小体
难治性贫血伴原始细胞增多-1
(RAEB-1)  血细胞减少
原始细胞<5%
无Auer小体
单核细胞<1×109/L  1系或多系发育异常
原始细胞5%-9%
无Auer小体
难治性贫血伴原始细胞增多-2
(RAEB-2)  血细胞减少
原始细胞5%-19%
有或无Auer小体
单核细胞<1×109/L  1系或多系发育异常
原始细胞10%-19%
有或无Auer小体
MDS,不能分类
(MDS-U)  血细胞减少
无原始细胞或罕见
无Auer小体  粒系或巨核细胞系1系发育异常
原始细胞<5%
无Auer小体
MDS伴单纯del(5q)  贫血
原始细胞<5%
血小板计数正常或增高  巨核细胞数正常或增加伴有核分叶减少
原始细胞<5%
无Auer小体
单纯del(5q)

Nosslinger等的一项研究反对WHO建议根据有无多系发育异常将RA和RARS进一步亚分有益的观点,在他们的研究中RCMD患者的生存期长于RA和RARS。但他们诊断的RCMD未采用WHO的标准,而且他们诊断为RA和RARS的患者中许多有中性粒细胞减少和/或血小板减少,若按WHO的标准诊断则不会有这种情况。
在这组疾病中的一个重要问题是由于夸大继发于非克隆性疾病的造血异常而导致误诊为MDS的可能性,在RA的诊断上这一问题尤为突出。很难准确定义红系发育异常,不同观察者所掌握的确认这类异常的最低尺度也不同。 WHO分类也没能完全避开这一问题,但为RA、RARS、RCMD和RCMD-RS的发育异常规定一个最低定量标准可提高诊断的一致性和准确性。按照WHO的诊断标准,RARS仅有红系一系的发育异常,它是否属于骨髓增生异常疾病尚有待商榷。在能够普遍获得红系发育异常的更可靠的标志之前,RA这一亚型中可能继续会有一些非克隆性红系疾病的患者。另外,偶尔也会遇到这样的病例:累及一个以上细胞系的血细胞减少伴有多系发育异常,但发育异常的细胞达不到RCMD的诊断标准。如果骨髓原始细胞<5%,则这类疾病很难分型,甚至于诊断为MDS的把握也不大。类似这样的病例拟诊为RCMD似乎更恰当。然而,WHO建议对这类疾病以及疑诊为RA的患者,若遗传学检查无克隆性造血的证据,应观察6个月后再作出诊断。
RAEB根据外周血和骨髓中原始细胞的数分为RAEB-1和RAEB-2两个亚型(表2)。
MDS预后因素分析国际研讨会的资料表明:骨髓中原始细胞比例>10%的患者与低于这一比例的患者相比,中位生存期更短,转化为AL的机率更高。鉴于此,WHO根据外周血和骨髓中原始细胞的百分比及有无Auer小体,把RAEB患者分为RAEB-1和RAEB-2两个亚型,具体诊断标准见表2。
依据一种特异的细胞遗传学异常划分出MDS另一亚型:5q-综合症。
虽然5q缺失在原发及治疗相关AML和骨髓增生异常疾病中可能广泛存在,但5q-综合症是狭义地定义为原发MDS-RA伴有累及5号染色体q21-q32区带的单独细胞遗传学异常。5号染色体这一区域的详细基因图提供的证据表明5q-综合症累及的基因与有del(5q)的其它MDS亚型和AML所累及的不同。这一类型的特点是:常为难治性大细胞性贫血,血小板计数正常或增高,巨核细胞增多,其中很多有核分叶减少,骨髓和外周血原始细胞的比例<5%,通常生存期较长。如果合并有其它细胞遗传学异常或者骨髓和外周血原始细胞的比例≥5%,则不能诊断为这一类型。与AML的情况类似,可以预期,将会确认出来其它具有独特临床、遗传学和病理学特征的MDS类型。
WHO从MDS删除了CMML这一亚型,而把它划入一类同时具有骨髓增生异常和骨髓增殖性疾病特点的髓系疾病:MDS/MPD (表3;有关讨论见后)。

表3. WHO MDS/MPD分类
慢性粒单核细胞白血病(CMML)
不典型慢性粒细胞白血病(aCML)
幼年型粒单核细胞白血病(JMML)
MDS/MPD,不能分类。

5 骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病(MDS/MPD)
MDS/MPD大类包括初诊时骨髓同时具有发育不良和异常增殖特点但归入MDS或MPD类都比较困难的一类髓系疾病,这一大类主要包括三种疾病:CMML、aCML和JMML (表3)。WHO对这些类疾病提出一个比较宽松的看法,不像以前的分类方案,被人为地划入MDS或者MPD。具体到某一个病人,临床医师应视患者的骨髓是以发育不良占优势还是以异常增殖占优势而予以相应的治疗。对于协作组和临床工作者来说,WHO的MDS/MPD大类可能更有利于更加注意对这些叠合两种疾病类别的病种进行研究。这些疾病的诊断标准详见WHO分类专著,但有关CMML和aCML某些方面的问题特别值得在此一提。
5.1 慢性粒单核细胞白血病(CMML)
CMML基本上是MPD还是MDS或者两者都是,这是许多研究者争议很大的问题。FAB协作组建议把符合CMML诊断标准的患者根据白细胞增高的程度进一步亚分为MDS样CMML和MPD样CMML。但依据这一标准进行划分,临床研究却得出这样的结论:白细胞计数的高低并不能确认出有明显生物学差异或预后不同的亚型。到目前为止,并未发现MDS特点占优势和MPD特点占优势的CMML在遗传学或分子学方面有特异性的不同。有些患者病初表现为“非增殖性”CMML,白细胞计数低和可能有极轻微的脾肿大,可以在最后变为有相当程度“增殖性”伴有白细胞明显增高。因此,WHO委员会选择了不把CMML分为这两个亚型。为了突出疾病分类学上的问题,CMML被划入一个独立的疾病大类,这个大类的命字本身就清楚地说明了问题所在。
WHO分类对CMML的诊断标准没有很大的改动(表4)。尽管对CMML的归属问题存在争议,但有一点是一致同意的,即CMML的原始细胞计数越高,预后越差。因此,WHO根据外周血和骨髓中原始细胞的数量,将CMML分为预后不同的两组,CMML-1和CMML-2 (表4)。
表4. CMML的诊断标准
持续性外周血单核细胞增多,>1×109/L
无Ph染色体或BCR/ABL融合基因
外周血或骨髓中原始细胞*<20%
髓系中1个或1个以上细胞系有发育异常,如果无发育异常或极微,但其他条件符合,且有以下表现者,仍可诊断为CMML:
骨髓细胞有获得性细胞遗传学克隆异常,或 
单核细胞增多已持续三个月以上并排除所有能引起单核细胞增多的原因
原始细胞外周血<5%和骨髓<10%者诊断为CMML-1亚型
原始细胞外周血5%-19%或骨髓10%-19%者诊断为CMML-2亚型
符合以上诊断标准且外周血嗜酸粒细胞计数≥1.5×109/L者,诊断为CMML-1或CMML-2伴有嗜酸粒细胞增多亚型
*诊断CMML时,原始细胞包括原始粒细胞、原始单核细胞和幼稚单核细胞

5.2 不典型慢性粒细胞白血病(aCML)
aCML不是一个理想的命名,因为它暗示这类疾病仅仅是CML的不典型变异体。正相反,aCML没有经典型CML的标志:费城(Ph)染色体和BCR/ABL融合基因。另外,aCML伴有明显的粒细胞系发育异常,且常为多系发育异常,而CML慢性期看不到这一表现。至今寥寥无几的几篇临床报道指出在临床表现方面是一个非常侵袭性的疾病,中位生存期仅为11-18个月。WHO委员会力图为aCML起一个更好的命名以避免与CML混淆的可能性,但没有一个名字能获得一致同意。然而把aCML归入一个不同的疾病大类,总算能将它与CML分开。
5.3 幼年型粒单核细胞白血病(JMML)
JMML是一个克隆性造血系统病患,其特征是中性粒细胞系和单核细胞系增殖,它没有费城(Ph)染色体和BCR/ABL融合基因,发生于婴幼儿,表现为白血病性疾患,偶尔也可见于青少年。WHO的 JMML诊断标准沿用了欧洲儿童MDS工作组制定的诊断指南。这一病种包括以前命名为幼年型慢性粒细胞白血病(JCML)和幼年型粒单核细胞白血病(JMML)的儿童白血病,婴儿型7号染色体单体综合症也包括在本型之内。
如果将来的研究能够提供更明确的证据,能将CMML、aCML或JMML准确地分为纯粹的髓系增
生异常性疾病或髓系增殖性疾病,对这些疾病的分类进行适当改变是完全合理的。据我们看来,目前还
没有这样的证据。

表5.WHO 的CMPDs分类
慢性粒细胞白血病 [Ph染色体, t(9;22)(q34;q11), BCR/ABL阳性]
慢性中性粒细胞白血病
慢性嗜酸粒细胞白血病(和高嗜酸粒细胞综合征)
真性红细胞增多症
慢性特发性骨髓纤维化 (伴有髓外造血)
原发性血小板增多症
CMPDs, 不能分类.

6 慢性骨髓增殖性疾病(CMPDs)
WHO慢性骨髓增殖性疾病(CMPDs)分类包括7种疾病(表5)。其中,CML不仅依据其典型的形态学和临床特征,而且依据它总是伴有的遗传学异常:费城(Ph)染色体和BCR/ABL融合基因。遗憾的是其他几种CMPD尚未确认出特异性的遗传学异常。因此对BCR/ABL融合基因阴性的CMPDs分类需要仔细地将外周血和骨髓的细胞形态学与临床和实验室的所见结合起来,尤其是骨髓活检的形态学表现在识别这些疾病上占有突出地位。虽然WHO的 CMPDs诊断标准尽可能地包入新近认识和新近发现的疾病标志,但PVSG制定的标准仍是诊断某些疾病的组成条件。
到目前为止,对WHO的CMPDs建议没有提出大的问题,然而,关于命名和标准的某些评述意见可能有助于更好地理解这类疾病的分类。
6.1 慢性粒细胞白血病(CML)
在WHO建议中,CML特指一种以费城(Ph)染色体或和BCR/ABL融合基因持续存在的骨髓增殖性疾病。虽然大部分患者依据血涂片的形态学检查就可容易地做出诊断,但遗传学检查加以确证是必需的, BCR/ABL融合蛋白的靶向治疗尤其重要。WHO委员会根据文献以及临床顾问委员会成员的集体经验进一步完善了加速期和急变期的诊断标准(表6)。

表6.CML加速期和急变期的诊断标准
CML,加速期(AP)
有以下一项或一项以上即可诊断
外周血或骨髓中原始细胞10-19%
外周血嗜碱粒细胞≥20%
与治疗无关的持续性血小板减少 (<100×109/L=或对治疗无效的持续性血小板增多(>1000×109/L)
进行性的脾肿大和白细胞增多,对治疗无效
克隆演化的细胞遗传学证据(即出现CML慢性期初诊时没有的额外遗传学异常)
成片成簇的巨核细胞增殖,伴有显著的网硬蛋白增多或胶原纤维化,和/或明显的粒细胞发育异常等应考虑提示CML加速期,这些表现尚未经过大系列临床研究分析,因而尚未明确它是否为CML加速期的独立的诊断指标,但它们常为表中所列的一项或一项以上其他特征同时出现。
CML,急变期 (BP)
有以下一项或一项以上即可诊断
外周血或骨髓中原始细胞≥20%
髓外原始细胞增殖
骨髓活检中原始细胞成片或聚集成簇。

6.2 慢性中性粒细胞白血病(CNL)
CNL的主要问题是它是否是一种真实的疾病。文献报道的病例不足150例,其中许多患者合并另一个肿瘤尤其是骨髓瘤,后面这类患者中有几例分子学检查证明中性粒细胞不是克隆性的。结合已报道的患者大多数细胞遗传学正常以及中性粒细胞呈“中毒”形态,提示这种中性粒细胞增多可能是由于并发的肿瘤细胞异常分泌细胞因子或异常炎症反应引起。但也有经过仔细鉴定确实符合CNL诊断标准的患者,他们的细胞遗传学或分子遗传学检查证明中性粒细胞系是克隆性的。鉴于后面这类报道,WHO把CNL归于CMPDs,同时建议必须仔细排除有基础疾病存在的可能性。如果发现同时患有另一个肿瘤如骨髓瘤,则必须有髓系肿瘤的遗传学证据才能诊断为CNL。
6.3 慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL)/ 高嗜酸性粒细胞综合征(HES)
把CEL和HES列在一起并不代表WHO认为所有HES患者均是克隆性骨髓增殖性疾病。相反,这样归类突出了这样一个问题,即在实际临床工作中,克隆性嗜酸粒细胞增多症和继发于细胞因子异常分泌但未找到病因的嗜酸粒细胞增多两者的鉴别几乎是不可能的。必须排除已知可以合并嗜酸粒细胞增多的感染性、炎症性和肿瘤性疾患(包括CML、inv(16)AML、其他CMPDs、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等)之后才能诊断为CEL和HES。然后,如果无克隆性增殖的证据,则诊断为HES较为合适;若有克隆性髓系异常则支持CEL的诊断。
6.4慢性特发性骨髓纤维化(CIMF),纤维化早期
CIMF经典的诊断标准是:血涂片可见幼稚粒、红细胞,髓外造血引起的脏器肿大以及骨髓纤维化。最近有些学者注意到CIMF发生纤维化前的早期阶段,在这一阶段典型的表现缺如或极轻微。这种早期CIMF有许多临床、实验室、甚至形态学特点与早期真性红细胞增多症(PV)和原发性血小板增多症(ET)相同。但它有中性粒细胞的显著增多,红系前体细胞量的减少以及巨核细胞系形态不典型有助于与其他CMPDs疾病相区别,当然这些异常必须结合其他的临床、实验室和遗传学检查结果。由于CIMF的生存期比ET和PV短,提示及早认识到CIMF这一阶段有其重要性。
7 肥大细胞病(肥大细胞增生症)
肥大细胞起源于骨髓造血干细胞,有许多特点证明它们是髓系细胞。肥大细胞增生症包括以肥大细胞在一个或多个器官系统异常增生和积聚为特点的一组异质性疾病。最近的资料提示系统性肥大细胞疾病的许多变异体是克隆性增生,常有编码干细胞因子(SCF)酪氨酸激酶受体的KIT原癌基因的体细胞突变。尽管曾提出多种肥大细胞疾病的分类方案,但没有一种被普遍接受。WHO分类(表7)来源于2000年肥大细胞疾病讨论会,有近50名临床专家、病理学家和主要从事肥大细胞疾病研究的人员参加了这一讨论会,关于这一肥大细胞疾病分类方案具体表述的详细分析,读者可查阅已发表的该会的会议录。

表7. WHO肥大细胞病(肥大细胞增生症)分类
皮肤肥大细胞增生症
惰性系统性肥大细胞增生症
系统性肥大细胞增生症伴有克隆性非肥大细胞系血液病
侵袭性系统性肥大细胞增生症
肥大细胞白血病
肥大细胞肉瘤
皮外肥大细胞瘤

8 总结
WHO髓系肿瘤分类的意图是将以前以形态学为主的分类系统与新近出现的科学资料结合起来,它将形态学、生物学和遗传学信息纳入一个临床实用的现行命名系统。虽然会有这样的争论,即这一分类方案在发表之前应当在大系列病例中加以验证,但事实上作为这一分类方案基础的概念和标准已在文献中发表和测试过。随着髓系肿瘤分子发病机理新信息的积累以及治疗转向针对特殊分子学异常的靶向治疗,WHO髓系肿瘤分类必须相应修订以涵盖这些新的发现。事实上,血液病理学会和欧洲血液病理学协会已在实施不断更新这一分类方案的计划。我们深信WHO分类方案提供了容入这些改变的框架。

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