医疗动态

成熟 T/NK 细胞淋巴瘤在儿童和青少年中较为罕见，常与 EB 病毒感染有关，在南美、东亚等地区相对高发。尽管通过细胞形态、来源及免疫表型可对成熟 B 细胞淋巴瘤进行分类，但这些方法对成熟 T/NK 分类存在很大局限，给此类疾病的诊治带来巨大挑战。

美国宾夕法尼亚大学附属医院病理与实验科的 Pillai 医师等对儿童和青少年成熟 T/NK 细胞淋巴瘤的临床特点、免疫表现、分子及遗传学特征进行综述，相关结果发表于近期的 British Journal of Haematology 杂志。图 1 示儿童及青少年最重要的几类成熟 T/NK 细胞淋巴瘤。

图 1 儿童及青少年 T/NK 淋巴瘤 TCL，T 细胞淋巴瘤；ALCL，间变大细胞淋巴瘤 ；NOS，非特指型；EBV， Epstein–Barr 病毒； LPD，淋巴增殖性疾病； ALK，碱性磷酸酶；NK，自然杀伤性 

表 1 儿科 T 细胞淋巴瘤特征 

外周 T 细胞淋巴瘤 - 非特指型（PTCL，NOS）

将不能归为任何已知类别的成熟 T 细胞淋巴瘤定义为外周 T 细胞淋巴瘤 - 非特指型（PTCL，NOS）。患者常表现为淋巴结肿大和全身症状，常处于疾病进展期，伴多器官受累，包括骨、骨髓、皮肤、肝脾及浆膜腔。

活检显示淋巴结正常形态结构消失，大量 CD3 和 CD4 表达和 CD7、CD5 或 CD2 缺失表型的多形性细胞浸润，混合组织细胞和 B 细胞。EBV 可在 B 细胞及病灶内其他细胞中呈阳性。一些移植后淋巴增殖性疾病中的主要组分为 T 细胞，在消化道及淋巴结的病灶中可呈多形性或单一形态。

淋巴上皮样淋巴瘤（Lennert 淋巴瘤）表现为组织细胞增多和小细胞毒性 CD8+ 细胞局灶浸润。第二代测序技术发现 TP53、TP63、CDKN2A、WWOX、ANKRD11 等频发突变。

结外 NK/T 细胞淋巴瘤；鼻型，鼻外型（ENKTCL；nasal，extra-nasal）

结外 NK/T 细胞淋巴瘤（ENKTCL）患者通常表现为鼻部破坏性病灶，伴上颚及眼眶受累，可并发嗜血细胞综合征。鼻外型 ENKTCL 也有部分报道，鼻外受累部位包括皮肤、呼吸道、消化道等。ENKTCL 在东亚和拉丁美洲相对高发。

活检显示在混合炎症浸润的背景下，大小不等的淋巴样细胞浸润，伴组织坏死、血管侵犯及血管中心性特征。肿瘤细胞表达 NK/T 抗原，如 CD2、细胞浆内 CD3（ε链）、CD56 及细胞毒分子。此外 CD43、CD45RO、HLA-DR、CD25、FAS（CD95）和 FAS 配体表达常见，偶见 CD7 或 CD30 表达。

一般认为肿瘤细胞为 NK 细胞来源，但也有三分之一的患者为 γδ 或 αβ T 细胞来源。大部分患者 EBV 呈阳性，EBV 阴性病例见于极少数报道。EBV 可通过产生 IL-9、IL-10 等参与疾病发生。

ENKTCL 的 EBV 感染为Ⅱ型潜伏感染，即 LMP1 和 EBNA-1 呈阳性，ENNA2 呈阴性。疾病活动性可通过检测血液中 EBV DNA  进行监测。

6q21-25 缺失及 6p 等臂染色体是常见的细胞遗传学异常，定位于该区域的基因包括 PRDM1、ATG5、AIM1、FOXO3 和 HACE1，这些基因可能为潜在的抑癌基因。比较基因组杂交还发现了其他异常，包括染色体 2q 获得和 1p36.23-p36.33、6q16.1-q27、4q12、 5q34-q35.3、7q21.3-q22.1、11q22.3-q23.3 和 15q11.2-14   缺失。

Suzuki 博士等发布的一项数据显示，其研究队列中有 3% 的 ENKTCL 患者年龄小 20 岁，这些患者疾病多处于进展期。 日本、韩国开展的多项临床试验显示，病灶局限的 ENKTCL 患者接受同步放化疗（顺铂、卡铂）可取得极好的疗效，3 ～5 年生存率达 70%。

应用 SMILE 方案（糖皮质激素、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、左旋门冬酰胺酶和依托泊苷）的亚洲Ⅰ期和Ⅱ期临床试验结果显示，5 年总体生存率达（OS）47%。来自欧洲儿童非霍奇金淋巴瘤协作组（EICNHL）及国际柏林 - 法兰克福 - 明斯特（I-BFM）研究组的数据显示，5 年 OS 为 54%。

肝脾 T 细胞淋巴瘤（HSTCL）

肝脾 T 细胞淋巴瘤（HSTCL）是一种 γδ T 细胞侵袭性恶性肿瘤，好发于年轻男性。患者表现为肝脾肿大、全身症状、全血细胞减少，但无淋巴结肿大及外周血浸润。EICNHL 和 I-BFM 数据结果显示，晚期患者预后极差，5 年 OS 仅为 13%。

肝脾血窦可见中等大小淋巴样细胞浸润，CD3、CD56、TIA-1、TCRγ 呈阳性，BF1、CD4、CD8、穿孔素和颗粒酶呈阴性，为成熟非激活状态的细胞毒性表型（图 2）。骨髓受累常见，但较轻微，异常 T 细胞检出需借助免疫染色。通常认为，该肿瘤来自脾脏中的 γδ T 细胞。极少数病例可表达 TCRαβ 和 CD8，其它免疫表型和临床特征与 γδ HSTCL 相似。

图 2 肝脾 T 细胞淋巴瘤：肝脾肿大年轻成人患者肝脏活检显示 CD3 阳性非典型淋巴细胞浸润血窦（HE 染色）

HSTCL 细胞遗传学异常包括 7q 等臂染色体，8 号染色体三体和 Y 染色体缺失。分子学异常中，STAT5B 突变占 40%，STAT3 突变占 10%。STAT5B 和 STAT3 的激活突变也可见于其它来源的淋巴细胞，如 γδ T 细胞及 NK 细胞。

有报道显示接受肿瘤坏死因子（TNF）阻断剂、硫唑嘌呤、巯嘌呤治疗克罗恩病及溃疡性结肠炎的儿科患者，HSTCL 发病率升高。

皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤（SPTCL）

皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤（SPTCL）是成熟 TCRαβ 细胞毒性 T 细胞来源的恶性肿瘤，可发生在所有年龄组的儿童患者。临床表现为躯干、四肢出现多发性，大小不等的结节，并可出现发热和全血细胞减少。

皮肤活检显示皮下组织及真皮深部非典型淋巴组织细胞浸润，由小到中等大小的淋巴样细胞构成，胞核不规则、核仁不清伴核碎裂，肿瘤细胞浸润于脂肪细胞中，可见脂肪坏死。非典型细胞 TCR BF1、CD3、CD8、TIA-1、颗粒酶呈阳性，CD5、CD4、TCRγ 和 CD56 呈阴性。

少数病例可见混合浆细胞。T 细胞受体基因重排显示单克隆细胞群。有时该病与狼疮性脂膜炎难以鉴别。

比较基因组杂交显示 1q、2q、11q、17p、19、20 和 22 号染色体缺失，上述异常均可见于其它 T 细胞淋巴瘤。5q 和 13q 获得为 SPTCL 的特异性染色体异常。

该病 OS 为 80%，一旦并发生嗜血细胞综合征的 OS 仅为 50%，约 30% 患者会合并嗜血综合征。

蕈样肉芽肿 / Sezary 综合征（MF/SS）

蕈样肉芽肿（MF）的儿科病例已有报道。患者常表现为暴露或非暴露部位出现进行性色素减退或红斑。皮肤活检显示，真皮表皮交界处非典型淋巴细胞浸润，伴亲表皮性（图 3）和银屑病表皮增生样改变。筛状核异型性淋巴细胞常见。在正确诊断前通常进行多次活检。因该年龄组患者常发生炎症性皮肤病，临床表现与 MF 相似，增加了诊断的复杂性。

图 3 非洲裔美国 10 岁女性蕈样肉芽肿患者，出现色素减退和色素沉着斑。皮肤活检显示非典型淋巴瘤细胞浸润真皮表皮连接处。免疫染色显示为 CD3 和 CD8 阳性 T 细胞

60% 的病例可检测出 T 细胞受体基因重排，为斑块期 MF 的典型表现。儿童患者较成人患者更易出现色素减退等不典型表现，CD8 表型较 CD4 表现细胞更多。

原发性皮肤 γδT 细胞淋巴瘤（PCGDTCL）

原发性皮肤 γδT 细胞淋巴瘤（PCGDTCL）曾被归为 SPTCL，但在 2008 WHO 分类中，基于其 TCR γδ 表达和预后更差的特点，重新分类为单独的疾病类型。该病常发生于成人，但儿童病例也有报道，表现为皮肤斑块、斑片或四肢出现肿瘤病灶。活检显示非典型淋巴细胞浸润表皮、真皮和皮下脂肪组织并出现坏死、核碎裂和溃疡。

肿瘤细胞表达 CD3、CD56、TCRγ ，不表达 CD4、CD8、CD5、TCRβ（BF1）。尽管 PCGDTCL 侵袭性更强，但少数患者病程呈惰性。

原发性皮肤 CD8+ 侵袭性亲表皮性细胞毒性 T 细胞淋巴瘤

该病患者表现为局限性或播散性皮肤红斑、斑片，也可出现迅速进展肿瘤。活检显示非典型大细胞，通常 CD3、CD8、颗粒酶 B、TIA-1 呈阳性，CD4、CD56、EBV 编码小 RNAEBV-(EBER) 和 CD30 呈阴性。仅少数报道显示该病发生于儿童。

原发性皮肤 CD4+ 小 / 中等大小多形性 T 细胞淋巴瘤

该病患者常发生头颈部孤立病灶。皮肤活检显示小至中等大小的 CD4+ T 细胞弥漫性浸润，混合 CD8+ T 细胞、B 细胞、粒细胞、组织细胞；表皮通常不受累。PD-1、CXCL13 和 BCL6 呈阳性，与滤泡辅助 T 细胞来源的表型一致。T 细胞受体基因重排可见于多数病例。

鉴于该病的惰性表现和对保守治疗的良好疗效，今后有望使用「克隆性 T 细胞增殖性疾病」这一术语来描述该病。

种痘样水疱样 T 细胞淋巴瘤

种痘样水疱样 T 细胞淋巴瘤是一种与 EBV 相关的皮肤肿瘤，在东亚和拉美儿童及青少年中高发。该病主要累及面部和四肢，表现为丘疹、丘疱疹和水肿，伴溃疡、结痂，暴露和非暴露部位均可发生。部分患者可出现全身症状、淋巴结及肝脾肿大。

活检显示棘层增生及真皮浅层和皮下组织大量小到中等大小淋巴细胞浸润，免疫表现为 CD3、TCRγ、EBER 阳性，CD4 和 CD8 阴性。血管中心性和血管破坏性常见。部分病灶可见 NK 细胞表型伴蚊虫叮咬超敏反应。

T/NK 慢性淋巴增殖性疾病或慢性活动性 EBV 感染（CAEBV）性疾病

CAEBV 主要在东亚和拉美地区流行，临床表现包括发热、肝脏损害、淋巴结及肝脾肿大，上述症状可持续 3 月以上。EBV 阳性 NK/T 细胞增殖可为单克隆性或多克隆性。对 NK 及 T 细胞 EBER 原位免疫杂交有助于诊断。

少数患者可进展为 NK/T 淋巴细胞白血病，通常发生于起病时检测到单克隆性细胞的患者。

预后取决于患者是否进展为嗜血细胞综合征及恶性肿瘤，发生上述情况患者预后较差。NK 细胞疾病患者对蚊虫叮咬可发生超敏反应，EBV 低度可不升高。

儿童 EBV 阳性淋巴细胞增殖性疾病

该病通常发生于 EBV 急性感染或先前存在的 CAEBV 感染，典型临床表现为发热、肝脾肿大、全血细胞减少，常与嗜血综合征相关，该并发症是导致死亡的主要原因。

可检测出小到中等大小的克隆性 T 细胞增殖，常表达于激活 T 细胞免疫表型一致的抗原，包括 CD8（或 CD4）、穿孔素、颗粒酶 B 和 TIA-2。大部分病例为 αβ T 细胞表型 图 4，少数为 γδ 表型。EBER 通常为阳性。

图 4 EBV 介导的 NK/T 细胞淋巴增殖性疾病，患者为年龄 17 岁白人男性，出现发热、肝脾肿大、全血细胞减少、EBV 感染和嗜血细胞综合征。图片来自尸检结果。骨髓显示使血细胞增生症及 CD56 和 EBER 阳性的 NK 细胞浸润。肝脏活检显示 EBER 阳性细胞浸润血窦

T 细胞受体基因重排显示为单克隆 T 细胞群，但获取病变组织较为困难。因此需要通过外周血检测进行诊断，通过磁珠分选和 PCR 检测外周血 EBV 感染细胞是 T 细胞还是 NK 细胞对诊断十分关键。

该病应与 EBV 相关嗜血细胞淋巴组织增生症（HLH）进行鉴别诊断，有时难以排除 HLH 诊断。骨髓活检可用以评估嗜血细胞综合征，T 细胞受体基因重排和 HLH 突变基因检测对鉴别诊断有一定意义，但需要注意 HLH 也可出现 T 细胞受体基因重排。

治疗策略及进展

尽管成熟 T/NK 是一组异质性疾病，但除 MF 和结外 NK/T 细胞淋巴瘤外，其它亚型初始治疗并无差异。对于其它淋巴瘤类型，标准治疗方案是以蒽环为基础的化疗方案，如 CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）。

由于回顾性研究结果显示依托泊苷可提高伴乳酸脱氢酶升高的年轻患者的无事件生存期（尽管不能提高 OS），但部分临床医师习惯将依托泊苷加入该方案（CHOEP）。上述治疗方案均不能很好的改善患者预后，患者中位无进展生存期仅为 12～14 月，5 年无病生存率为 30%。

除 ALK+ 间变大细胞淋巴瘤（ALCL）外，所有组织学类型的患者均可接受高剂量化疗联合自体造血干细胞移植巩固治疗。尤其是对于那些对一线治疗无效或复发的患者，均适合接受造血干细胞移植。对于具备移植条件的患者，可接受包括 ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）和 GDP（吉西他滨、地塞米松、顺铂）的二线治疗方案来提高化疗敏感性，减少肿瘤负荷。

上述方案可使总体生存率（ORR）达到约 40%～50%。在复发 / 难治患者中，难以比较自体和异基因造血干细胞的疗效，但一般认为，异基因移植尤其在儿童及年轻成人患者中疗效更佳，且同样适用于接受过自体移植失败的患者。

对于不适合行移植的患者，许多较化疗毒性更低的新药已获 FDA 批准。叶酸拮抗剂普拉曲沙及组蛋白去乙酰化酶抑制剂罗米地辛等药物在临床试验中取得了一定疗效，但还有待进一步验证。

部分类型的淋巴瘤治疗方案特殊，如 ENKTCL 一般采用同步 / 序贯放化疗作为标准方案，化疗方案通常包含门冬酰胺酶。如上所述 SMILE 在临床试验和回顾性分析中均显示较好的疗效。在回顾性研究中显示，ENKTCL 患者在诱导缓解后达到部分缓解，再接受高剂量化疗和自体骨髓移植巩固治疗，可使患者 OS 获益。

仅有皮肤局限性病灶的 MF 患者，通常接受包括糖皮质激素和氮芥等经典药物的治疗方案。而对于皮肤病变广泛的患者通常需要补骨脂素加紫外线 A（PUVA）光疗或体外光分离置换疗法。

对于复发和转化型 MF，针对皮肤的直接治疗联合低剂量免疫调节剂（干扰素或贝沙罗汀）具有一定疗效。进展期 MF 患者，可接受组蛋白去乙酰化酶抑制剂和强度更大的免疫抑制治疗，全身化疗则适用于复发 / 难治病例。