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慢性骨髓增殖性肿瘤(CMPNS)研究进展

更新时间: 2018年04月07日 浏览数: 文章来源: 互联网 本文已帮助153人解决问题

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慢性骨髓增殖性肿瘤(CMPNS)研究进展

1. 经典CMPNS的治疗进展

经典CMPNS主要包括原发骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症(PV)和原发性血小板增多症(ET)。JAK1/2抑制剂-卢索替尼治疗PMF和PV/ET后的MF,具有较好的缩脾和减轻体质性症状的效果,但有骨髓抑制的不良反应,可加重贫血,且血小板计数低于50×109/L时不宜应用。第一代JAK抑制剂具有较明显的局限性:①同时抑制了正常细胞的JAK激活,导致骨髓抑制;②不能清除JAK2突变克隆;③ 可获得耐药。新型JAK1/2抑制剂momelotinib的Ⅱ期临床结果显示可缩脾并改善贫血,目前正在进行临床试验。JAK2/FLT3抑制剂-pacritinib可用于血小板减低的PMF,有缩脾效果且不加重血小板减少。CHZ868是Ⅱ型JAK抑制剂,对Ⅰ型耐药者有效,并特异性针对JAK2突变,更具克隆选择性。

高危PV患者每年发生栓塞的概率为2.93%;发生骨髓纤维化的概率为26%;20年进展为AML的概率为10%。聚乙二醇化的干扰素α2B耐受性优于羟基脲;血液学的不良反应少于羟基脲。但尚需进一步临床观察确定。

CALR突变的C端是免疫治疗的靶点,含有36个氨基酸的肿瘤特异性肽段,可诱发T细胞免疫反应。靶向特异性药物的研究正在进行中。

2. 基因学阴性的CMPNs研究进展

CMPNs中的驱动突变包括:①JAK2V617F突变,见于>95%的PV;60%的ET和PMF。②MPL突变(主要位于密码子515),见于3%~8%的ET和PMF,罕见的有MPLS505N。③CALR突变,见于20%~25%的ET和PMF。④JAK2 外显子12 突变,见于3% 的JAK2V17F阴性的PV。10%~15%的ET和PMF上述前3种突变均阴性,称为“三阴”ET或PMF。可能某些ET并非真正的克隆异常性疾病,而是非特征性的家族变异。

20%~50%的ET和PV,甚至更多的PMF存在其他的额外突变,这些突变也见于AML和MDS。最常见的是DNA 甲基化调节子如TET2、DNMT3A;组蛋白调节子IDH1/2;剪切子SF3B1、SRSF2;转录因子TP53、CUX1、IKAROS;癌基因NRAS、KRAS;信号途径相关蛋白LNK、CBL。这些突变对疾病预后有不良影响。

CMPNs急变的机制尚不清楚,CMPNs中罕见原发于AML中的突变如FLT3、NPM1;易见TP53基因,包括错义突变和缺失。但目前不能证实这是急变的危险因素。CMPNs早期即存在TP53突变,但当TP53由杂合子转变为纯合子时可能是急变的关键因素之一。

不同的驱动突变和预后相关,如ET 中CALR突变者血栓的危险小于JAK2V617F和MPL突变者;三阴的PMF生存较差;PMF 中存在ASXL1、EZH2、SRSF2、IDH1/2突变者预后差。


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