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惰性淋巴瘤分子学异常及治疗研究进展

中华医学,博大精深,庇佑着我们中华民族生生不息,使我们中华儿女能够战胜疾患、灾难,绵延至今。而“袁氏疗法”正是在对传统中医的传承中,创新发展而来。

1. 惰性淋巴瘤分子学异常的研究进展

(1)慢性淋巴细胞白血病(CLL):出现IGHV突变预后较好。其他常见的遗传学改变有DEL13q14.3(约50%)、三体12(约20%)、DEL11q22-q23(ATM 和BIRC3)、DEL17P13(TP53)、DEL6q21;有3%~15%的患者存在基因突变:NOTCH1、SF3B1、ATM、BIRC3、POT1、MYD88。除孤立性DEL13q14预后较好外,其余均预后差。其中TP53对氟达拉滨无治疗反应。

(2)淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL):超过90%有MyD88L265P突变;约30%有CXCR4突变;17%有ARIDIA突变。缺少MyD88突变者预后差,对伊布替尼反应率低。

(3)毛细胞白血病(HCL):多数有IGHV突变;BRAFV600E突变发生率也很高;缺乏BRAF突变者有MAPZK1突变。

(4)脾边缘带淋巴瘤(SMZL):少数有T(2;7)(P12;q21)激活CDK6基因;30%有杂合性DEL7q;少数有3q扩增;10%~25%有NOTCH2;10%~40%有KLF2;MYD88突变罕见。

(5)结内边缘带淋巴瘤(NMZL):NFKB相关基因表达升高;偶有MYD88L265P突变。结外边缘带淋巴瘤(ENMEL):可有T(11;18)(q21;q21);T(1;14)(P22;q32);T(14;18)(q32;q21);T(3;14)(P14.1;q32)-BIRC3/MHCT1;+3;+18;15% ~30% 有6q23-TNFAIP3异常;6%~9%有MYD88、PIM1、TP53、MYC等。

(6)滤泡淋巴瘤(FL):有IGH,IGL重排;90%1~2级FL有T(14;18)(q32;q21)-IGH/BCL2;3B级FL 缺乏BCL-2 重排;可有1P36-TNFRSF14;EZH2 突变较常见;17% 有RRAGC;驱动突变CREBBP和KMT2D/MLL2发挥关键作用。

2. 惰性淋巴瘤治疗进展

(1)FL治疗进展:CHOP方案自1976年成为治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)的标准方案,20世纪90年代CD20单克隆抗体的加入(R-CHOP方案)使疗效提升了一大步。FL的OS已接近20年,但多数5~7年内复发,20%2年内疾病进展。BR方案(苯达莫司汀联合CD20单抗)在新诊断的Ⅲ、Ⅳ期FL,耐受性和PFS均优于R-CHOP方案。对于美罗华耐药者,联合苯达莫司汀可以获得深度的CR,但头对头的研究未显示生存获益。

全人源化CD20单克隆抗体(奥法木单抗)对美罗华耐药者未能提高疗效;第二代CD20单克隆抗体OBINUTUZUMAB一线治疗无进展生存期(PFS)优于美罗华,不良反应类似。PI3K抑制剂IDELALISIB已在欧洲批准用于治疗复发难治FL,单药口服PFS 11.0月,OS 20.3个月。不典型感染的发生率升高,其安全性有待进一步评估。另一种PI3K 抑制剂DUVELISIB应用于美罗华耐药患者,其PFS 8.4个月,OS 18.4个月,17%因不良反应停药。BTK抑制剂伊布替尼在慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、LPL中显示出良好疗效。在初治FL中联合美罗华客观缓解率(ORR)达85%,CR 35%,15%因不良反应停药。BCL-2抑制剂venetoclax治疗FL的ORR 38%,14%CR,PFS 11个月。来那度胺单药对复发FL 有效,联合美罗华的率87%,3年PFS 7.5%,35%发生3~4级中性粒细胞减少。PD1抑制剂联合美罗华治疗复发FL其ORR66%,CR 52%。

目前免疫化疗仍是FL的一线治疗方案和首次复发后的首选方案。新治疗方法的使用需要评估其安全性、有效性、生活质量及治疗花费。明确的生物学指标将有助于指导个体化治疗方案。

(2)结外边缘带B细胞淋巴瘤治疗进展

结外黏膜相关组织边缘区淋巴瘤(MALT)占所有淋巴瘤的7%~8%,胃MALT最常见,占所有MALT的35%~60%;其次是眼附属器、肺和唾液腺。胃MALT不管分期如何,根除幽门螺杆菌(HP)治疗仍然是标准的一线治疗,75%可获得缓解,根除HP后至少12个月判断疗效,抗生素有效者,无需进一步治疗。有趣的是无HP感染(组织学、呼气试验、粪便抗原检测及血清学试验均阴性)者对抗生素治疗也有反应,故相应的指南中也推荐使用。

眼附属器MALT(OAML)与鹦鹉热衣原体(CP)相关,根除CP 的治疗ORR 65%,5年PFS 55%。Ⅰ期OAML,鉴于其可治愈性,也可采取系统治疗。包括:克拉屈滨,苯达莫司汀+美罗华(BR),来那度胺+美罗华(R2)。有文献比较了美罗华+瘤可然与单用瘤可然的疗效,前者ORR 94%;后者ORR 87%;CR分别为78%和65%;5年EFS分别为68%和50%;OS差异无统计学意义。


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