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CAR-T疗法在血液肿瘤中的应用

更新时间: 2018年06月10日 浏览数: 文章来源: 互联网 本文已帮助153人解决问题

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嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法是一种通过T细胞基因改造实现肿瘤靶向杀伤的免疫治疗技术。其原理是经嵌合抗原受体修饰的T细胞能特异性识别靶抗原,并能脱离主要组织相容性复合体的限制,单独执行杀伤靶细胞的功能。CAR-T技术自1989年被首次提出之后,经过近30年的发展获得了巨大的成就,该疗法是目前有望治愈急、慢性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤等难治性血液肿瘤的新方法。

一、CAR-T疗法在急、慢性白血病中的应用

1.急性白血病

急性白血病(AL)主要分为急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性髓系白血病(AML)。 而ALL又可分为B细胞ALL (B-ALL)和T细胞ALL (T-ALL)以及混合系急性白血病。

目前针对B-ALL的CAR-T治疗主要集中在CD19,CD22两个靶点上, 而CD19是临床上应用最广泛的CAR-T治疗靶点。利用CD19作为靶抗原设计抗CD19的嵌合抗体载体,并将其转入自体T淋巴细胞,形成CD19-CAR-T细胞,可达到治疗B淋巴细胞肿瘤的目的。由于CD19-CAR-T无法区别正常的B淋巴细胞和肿瘤细胞,其会导致B淋巴细胞发育不良,而B淋巴细胞发育不良也可以作为CD19-CAR-T持续有效的标志。

针对T-ALL的CAR-T治疗主要集中在CD5,CD7两个靶点上,临床前试验显示 CD5 CAR-T和CD5 CAR-T均可有效除T-ALL细胞。

目前,针对AML的CAR-T细胞治疗的研究主要集中在CD33,CD123,Lewis Y (LeY),NKG2D配体,CD44v6以及叶酸受体β(FRβ)上。

一些临床前研究发现,CAR-T细胞免疫治疗可能具有根治急性髓细胞白血病( AML) 的潜力,但多数AML 细胞与造血干细胞或早期祖细胞公用抗原,故限制了其应用。因此,对于CAR-T细胞免疫治疗在AML患者中的应用除仍需继续寻找更加特异的肿瘤标志物外,还需积极寻找其他联合治疗方案。

2.慢性白血病

对于慢性淋巴细胞白血病(CLL) ,研究发现靶向CD19的CAR-T细胞可在体内以指数方式扩增以清除肿瘤,且添加CD28共刺激分子的靶向CD19的CAR-T细胞免疫治疗甚至对异基因干细胞移植后的复发CLL患者也显示了良好的疗效。然而,对于同样为恶性B 细胞肿瘤的CLL 患者,靶向CD19的CAR-T细胞免疫治疗的疗效却低于ALL患者,可能源于其不同于ALL 患者的体内微环境。

二、CAR-T疗法在淋巴瘤中的应用

大多数非霍奇金淋巴瘤(NHL)表达CD19抗原,已有研究显示,应用靶向CD19的CAR-T细胞免疫治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL) 患者显示了较好的疗效,但与治疗ALL患者疗效相比仍需优化改进。

三、CAR-T疗法在多发性骨髓瘤(MM)中的应用

MM 作为B细胞系肿瘤通常不表达CD19,因此CD19不作为MM 免疫治疗的靶标。在体外,CTL019对CD19表达水平极低的细胞具有细胞毒性。由于MM 中仅有小部分表达CD19,Garfall等推测,CTL019仅对进行了CD19阴性浆细胞清除治疗的患者有效。此外,利用CD138及B细胞成熟抗原(BCMA)治疗MM 也取得了一定进展。

四、CAR-T疗法的主要不良反应及应对措施

CAR-T细胞免疫治疗为多种血液系统恶性肿瘤患者带来了治愈的希望,但同时也存在一些可能致命的不良反应,因此,需要引起临床足够的重视。

1.脱靶效应

脱靶效应常见于应用CAR-T细胞免疫治疗实体肿瘤的患者中,主要由于CAR定向的靶抗原多为肿瘤相关抗原( TAA) ,其并非肿瘤细胞所特有,且在正常组织中存在不同程度的表达,因此对靶抗原亲和力强、杀伤能力强的CAR-T细胞在清除肿瘤的同时也会攻击正常组织。例如:靶向CD19的CAR-T细胞免疫治疗过程中会出现B细胞无能。

主要防治措施:

(1)选择仅表达于肿瘤细胞而在正常细胞不表达的肿瘤特异性抗原(TSA);(2)研发与靶抗原具有特定亲和力的CAR;(3)构建跨信号CAR,不直接相连CAR结构中的T细胞活化信CD3 ζ与共刺激信号CD28分子;(4)输注丙种球蛋白治疗靶向CD19的CAR-T细胞免疫治疗引起的B 细胞缺乏等。

2.细胞因子释放综合征(CRS)

第2、3 代CAR中引入了共刺激分子,使T细胞的活化、增殖、杀伤能力大幅度增强,在治疗过程中产生大量细胞因子并释放入血,可引起患者恶心、头痛、心动过速、低血压、胸闷、气促等临床症状,严重者可导致急性呼吸窘迫综合征或多器官功能衰竭。这些常发生在治疗后6~20d,持续3周左右,与患者原有疾病、基因多态性和嵌合抗原受体结构有关,临床需高度警惕!

主要防治措施:

(1) 研发更加安全的CAR结构并严格限制每次输注的CAR-T细胞数量;(2)适当应用糖皮质激素及细胞因子拮抗剂,如IL-6 阻断剂—塔西单抗(Tocilizumab);(3)在降低肿瘤负荷后应用CAR-T细胞免疫治疗。


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