医疗动态

2018年7月5日，电影《我不是药神》上映，讲述了众多慢性粒细胞白血病患者求药求生的艰难曲折之路，同时也引发了社会关于抗肿瘤药物药价的大讨论。而作为本片的核心之一，慢粒白血病也同样引起了大家的关注，但是人们不知道的是：除了慢粒白血病，还有一种白血病同样严重威胁人们的健康，那就是——慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)。

今天，我们就为大家盘点了关于慢性淋巴细胞白血病的治疗方式的演化之旅。

什么是慢性淋巴细胞白血病?

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种血液肿瘤，主要以B淋巴细胞为主，好发于老年人，其中男性比女性更容易患病。相比罕见的慢性粒细胞白血病，CLL则是欧美成年人中最常见的白血病之一，因此它也更加急需新型有效的治疗手段。

CLL分为早期和进展期，早期并无明显症状，只有轻度乏力、易疲劳等普遍现象，CLL患者也无需治疗，只要定期观察即可。而疾病一旦进入进展期，则必须开始治疗。

与肝癌、肺癌等实体瘤不同，CLL作为血液肿瘤无法使用手术切除，因此目前的标准疗法以化疗为主，但在近几年内，出现诸多新药如：

激酶抑制剂、抗CD20的单克隆抗体、化疗联合免疫疗法、CAR-T以及干细胞移植等都被应用于CLL的治疗。

(CLL研究里程碑)

化疗

1.糖皮质激素

早在1940年，糖皮质激素就被作为首个系统性治疗CLL患者的化疗药物，然而由于药物持续时间较短，长期给药会引起以感染为主的副作用，因此未被作为CLL患者的标准治疗。

但高剂量的糖皮质激素单独使用或联合CD20抗体都能有效缓解难治性的高危CLL患者。

2.烷化剂

1950年，以氯胺丁胺和苯达莫司汀(Chlorambucil and bendamustine)为主的烷化剂被应用于CLL患者的治疗中，成为到目前为止，CLL患者的标准疗法。无论是单独使用或是联合糖皮质激素可使40%的患者对其产生反应，大部分达到部分缓解的疗效。

3.核苷类似物

另一种化疗药物，核苷类似物如氟达拉平、氯丙啶和戊妥他汀(fludara-bine, cladribine, pentostatin)也在CLL患者中广泛应用，氟达拉平可导致近80%的客观缓解率以及20%的完全缓解率。

化疗联合利妥昔单抗(rituximab)更可以达到91%的客观缓解率和44%的完全缓解率。

(注：部分缓解：肿瘤体积缩小达50%，持续超过1个月。

完全缓解率：肿瘤完全消失超过1个月。

客观缓解率：完全缓解率+部分缓解率)

新型分子靶向抑制剂

1.蛋白激酶抑制剂

靶向治疗主要是针对肿瘤的病理生理发生、发展的关键靶点进行治疗和干预。在CLL的治疗中主要以蛋白激酶抑制剂为主。

蛋白激酶抑制剂顾名思义就是抑制蛋白激酶活性的药物，在早期的试验中，激酶抑制剂在CLL患者身上就显示出了较高的应答率和持久的缓解率。此外，在副作用方面，激酶抑制剂也出现了与化疗相比少见的副作用，对于高危或者化疗耐药的CLL患者来说，激酶抑制剂不仅反应良好，且不易出现骨髓抑制等现象。

左：治疗前 右：治疗后。

绿色为白细胞数量，灰色区域为正常水平

目前主要应用于CLL的激酶抑制剂主要有：

BTK抑制剂Ibrutinib和Acalabrutinib，

PI3Kδ抑制剂Idelalisib和Idelalisib联合其他疗法，

双PI3K抑制剂duvelisib，

SYK抑制剂Fostamatinib。

2.抗凋亡蛋白bcl-2拮抗剂

抗凋亡蛋白bcl-2拮抗剂是除蛋白激酶抑制剂外另一种新型靶向分子药物。其中以venetoclax为代表，venetoclax是一种口服小分子抑制剂。

在一项单独的二期临床研究中，107名复发或难治性的CLL患者使用venetoclax达到了85%的客观缓解率。而最常见的3-4级不良反应主要为中性粒细胞减少、感染、贫血以及血小板减少等。

不仅单独治疗有效，venetoclax联合利妥昔单抗形成的VR疗法更可形成41%的的完全缓解率。另一项三期的VR疗法试验显示大大提高了复发或难治性CLL患者的无疾病进展率：2年的无疾病进展率为84.9%;而Bendamustine联合利妥昔单抗的BR则仅为36.3%，比VR疗法低了好几倍。

目前，venetoclax已在美国被批准用于治疗至少接受过一种疗法的CLL患者。

免疫疗法

1.单克隆抗体：CD20

单克隆抗体是由单一细胞克隆产生的仅针对癌细胞某一特定抗原的抗体。在CLL中主要以B细胞表面特定抗原为目标。

目前我们已知的B细胞表面的特定抗原有CD19,CD20以及通常只表现在恶性B细胞上的CD5和CD23。

在治疗CLL的单克隆抗体中主要以CD20为主要靶点，以抗CD20抗体Ofatumumab为例，它拥有与利妥昔单抗相似的毒性特征，在对前文提到的化疗药氟达拉平和免疫检查点抑制剂alemtuzumab产生耐药的CLL患者可以达到47%~58%的客观缓解率，无疾病进展生存期为6个月。目前该药已被批准用于治疗氟达拉平耐药的CLL患者。

同时，Ofatumumab联合氯布替丁治疗以前从未接受治疗的CLL患者，比单用氯布替丁相比，联合治疗显著延长了患者的无疾病进展生存期，将其增加了一倍左右。(22.4 vs 13.1个月)

此外，其他抗CD20抗体Obinutuzumab，抗CD19抗体MOR208以及抗CD37抗体Otlertuzumab都在单独治疗或联合使用领域展现了良好的疗效。

2.CAR-T细胞疗法：CD19

2017年美国FDA批准了诺华公司的CAR-T疗法用于治疗25岁以下急性淋巴细胞白血病(ALL)的复发性或难治性患者。而研究证明，CAR-T不仅在急性淋巴白血病中占得一席，在慢性淋巴细胞白血病中同样有效。

与单克隆抗体不同，CAR-T细胞主要针对的是B细胞表面的CD19抗体，在一项针对14例复发或难治性的CLL患者中实现了57%的客观缓解率，其中更有4位患者达到了完全缓解，4位患者部分缓解。

而在副作用方面，虽有83%的患者都出现了细胞因子释放综合征(CRS)，33%的患者都出现了神经毒性，但绝大部分患者的副作用都可逆。

但由于CLL患者大多数都为老年人，考虑到CAR-T的毒性和副作用，因此CAR-T疗法目前只适用于少数复发或难治性的CLL年轻患者。

3.干细胞移植

干细胞(Stem Cell)是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，医学界称为“万用细胞”。

在CLL患者中，同种异体造血干细胞移植可用于治疗少数复发或难治性的年轻CLL患者，约50%的患者经治疗可实现长期生存，然而随着新型分子靶向药物的出现，研究员们建议将干细胞移植用于在经BTK抑制剂和/或BCL-2拮抗剂治疗后出现疾病进展的年轻CLL患者。

4.PD-1抑制剂

CLL虽然发展缓慢，但由于部分患者会由CLL而转化为幼淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等其他恶性淋巴增殖性疾病，从而导致难以治愈。为此，研究人员发现PD-1抑制剂对CLL转化成的大细胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤具有一定的疗效，在9个发生转化的患者有4位(44%)都对PD-1抑制剂pembrolizumab产生了反应。

然而目前对于转化患者于不转化患者对免疫检查点抑制剂治疗的不同反应尚不清楚。

总结

2015年前美国总统奥巴马提出了精准医学计划，根据个人的基因、环境以及病理生理特征差异性的用药。就CLL而言，不同的CLL患者也存在着很大的差异性，复发或难治性的CLL适用于新型的分子靶向药;而较年轻或较低风险的CLL患者则适合化疗联合免疫治疗。

(CLL患者药物选择)

随着免疫疗法的发展，越来越多的药物联合免疫疗法展现了良好的临床效果，改变了许多CLL患者的生活，尤其是复发或难治性的CLL。

希望在未来，科学家们能早日将临床试验转成为真正切实可行的疗法，在减少副作用的同时也能产生长久有效的反应，让更多慢性淋巴细胞白血病患者获益。