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滤泡性淋巴瘤诊疗进展

更新时间: 2019年02月19日 浏览数: 文章来源: 互联网 本文已帮助153人解决问题

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滤泡性淋巴瘤(Follicular lymphoma,FL)是B细胞淋巴瘤中较常见的类型,来源于生发中心B细胞。在我国,FL 约占非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的 8.1%~23.5%,中位发病年龄 60 岁,女性稍高于男性。

淋巴结滤泡内细胞,多形成滤泡样(结节状)结构,在疾病的晚期时,瘤细胞可以将滤泡树突状细胞网(Follicular dendritic cell,FDC)完全破坏,瘤细胞完全散在分布,难以观察到滤泡样(结节状)结构。

滤泡性淋巴瘤的病理分型进展

FL 病理分型,世界卫生组织(WHO)2016版在原 FL 基础上,提出 2 个特殊亚类以及 2 个独立疾病分类。

一、两个特殊亚类:

原位滤泡肿瘤(In Situ Follicular Neoplasia,ISFN)。ISFN 即旧版「原位滤泡性淋巴瘤」,改为 ISFN 是为强调其极少发展为真正的 FL。ISFN 主要是外周血中的 t(14;18)(q32;q21)异常的 B 淋巴细胞异常增生,停留在滤泡的生发中心,实际上不是淋巴瘤,是一种原位滤泡疾病,在进展为 FL 前无需治疗。

十二指肠型 FL。指局限于十二指肠黏膜或黏膜下层的低级别 FL,是低级别的 FL,很多患者可自愈,绝大多数不需要治疗。

二、WHO 2016版提出了两个独立分类:

儿童型 FL。

儿童型 FL 具有缺乏 BCL2 重排及细胞增殖指数高的特点,一般病变比较局限,预后良好。

大 B 细胞淋巴瘤伴 IRF4 重排。

伴 IRF4 重排的大 B 细胞淋巴瘤则在细胞起源上常为生发中心型,细胞强表达 IRF4/MUM1,常同时表达 BCL6 及伴高增殖指数,大部分病例有 IGH/IRF4 重排,有时同时有 BCL6 重排,但缺乏 BCL2 重排。这类淋巴瘤较儿童型 FL 侵袭性强,但对治疗反应良好。

影响滤泡性淋巴瘤的预后因素

01、FLIPI-1 评分和 FLIPI-2 评分仍是临床应用最为广泛的滤泡性淋巴瘤预后评估系统。

FLIPI-1 每达到 1 项计 1 分,0~1 分为低危,2 分为中危,≥3 分为高危。

FLIPI-2 的危险度评判与FLIPI-1相同。

02、基因水平的指标评估滤泡性淋巴瘤的预后

7个基因(EZH2, ARID1A, MEF2B, EP300,FOXO1, CREBBP 和 CARD11)的突变状态影响滤泡性淋巴瘤的预后。来自于2015年发表在《柳叶刀》(Lancet)的文章首次提出 m7-FLIPI 的概念,引入基因水平的指标评估滤泡性淋巴瘤的预后。

另外,EZH2 突变的患者,其无进展生存(PFS)较无 EZH2 突变的患者显著延长,HR 为 HR 0.58(P=0.025)。来自于 2017 发表在《血液肿瘤》(Blood cancer)杂志上的文章。

03、目前还有多项新发表的指标也可以预测预后

肿瘤微环境中巨噬细胞 CD163 表达量高低影响患者预后(Robert Kridel报道),CD163 表达量低的患者,其 PFS 及 OS 均显著优于表达高的患者。还有研究表明外周血可以检测出循环肿瘤细胞 DNA 的患者预后差。

总结

在 FL 预后因素方面来说,FLIPI、FLIPI2 仍是目前临床常用的预后评估手段。而随着基因检测的普及,m7-FLIPI、肿瘤微环境、ct-DNA 等有望对患者预后进一步明确。但目前各种评估手段仍有各自优缺点,尚难形成最佳的评估手段。

FL一线治疗策略

根据最新 2018 年(V2)版美国国家综合癌症网络(NCCN)指南,一线FL治疗策略需依据 FL 的病理分型制定。

伴 IRF4 重排的滤泡性淋巴瘤应依据弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗策略进行治疗。

经典型滤泡性淋巴瘤、伴有 1p36 重排的滤泡性淋巴瘤以及儿童型滤泡性淋巴瘤,应根据分期进行个体化治疗。

一、早期FL

可通过放疗(IF-RT)治愈,但部分患者会在非照射区域复发。Cencini 等采用在 IF-RT(中位剂量24 Gy)之前或之后,每周给予利妥昔单抗(R)375 mg/m2 四个疗程,41 名早期 FL 患者均达到完全缓解(CR),中位随访 46 个月后,仅有 3 例患者在 18、26 和 42 个月后复发,预计 5 年 PFS 为90%。IF-RT 联合 R 有望成为治疗早期 FL 的一线治疗选择,与单独 RT 相比,可以增加疗效而没有明显增加额外的毒性。

二、对有治疗指征的中晚期 FL 患者

R 联合化疗作为 FL 一线治疗方案已可使 5 年 OS达到 90% 以上。目前临床研究力求在减低传统化疗毒性的基础上,维持甚至提高治疗疗效。

2017 年发表的 CALGB 50803 研究是多中心 Ⅱ 期单臂 R 联合来那度胺的临床试验;该研究 结果客观缓解率(ORR )95%; CR 为 72% (960%~83%)。随访平均 5 年结果显示,2 年和 5 年 PFS 分别为 86% 和 70%,5年OS 为100%。 3~4 级血液学毒性包括中性粒细胞减少症(21%),淋巴细胞减少症(9%)和血小板减少症(2%)。 来那度胺联合 R 有望成为治疗 FL 的无化疗方案。

第二代人源 CD20 单抗 obinutuzumab(GA101)和 R 在有治疗指征的中晚期FL随机对照研究结果,中位随访 34.5 个月(0~54.5 月),GA101 组 3 年 PFS 显著优于 R 组(80.0% 对 73.3%, P=0.0012),但 GA101 组 ORR 率(88.5% 对 86.9%)及 3 年 OS (94.0% 对 92.1%)与 R 组均无显著性差异(《新英格兰杂志》(N Engl J Med)发表)。

目前 Obinutuzumab 联合传统化疗已成为 NCCN 推荐的治疗 FL 的一线治疗方案。

总结

FL 一线治疗目前已可以使 FL 患者的 5 年 OS 达到 90% 以上,治疗前应依据患者的病理分型、分期制定个体化治疗方案。目前研究的重点是如何进一步有效减低传统化疗毒性的基础上,维持甚至提高 FL 的疗效。

难治复发 FL 治疗策略

难治复发 FL 的 PFS 和 OS 通过自体造血干细胞移植(ASCT)可改善,但 ASCT 能否改善早期治疗失败的 FL 患者的预后尚无定论。

早期进展复发 FL 人群通过 R-DHAP/Ox±ASCT 是可行的治疗方法。Ghione 等人报道在治疗 24 个月时疾病进展(POD24)的 FL 患者应用 R-DHAP/Ox±ASCT 方案治疗的疗效,中位随访 66 月,移植组取得 ORR 为 91.3%,CR 为 79.4%,5 年 OS 为 83.8%±6.7。

早期治疗失败的患者如果 1 年内就进行自体造血干细胞移植,可改善 5 年 OS(73%对60%,P=0.05)。来自于国际血液和骨髓移植研究中心(CIBMTR)和国家淋巴癌症研究中心(NLCS)登记中,在 R 联合化疗的一线治疗后未取得部分缓解或治疗后 2 年内进展的 FL 人群中,回顾性分析 ASCT 的作用。

对不能耐受大剂量治疗的患者,目前研究主要集中在新药治疗。

单药硼替佐米(B)在复发/难治性惰性淋巴瘤患者中显示一定疗效。Bari 等采用 B 联合 R 治疗复发性 FL 的 II 期研究提示 B + R 组合在难治复发 FL 患者中的可行性,长期有效性和耐受性。

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂在难治复发FL也显示一定效用,但针对不同靶点的HDAC抑制剂对 FL 的疗效可能不同。Ribrag 等采用非选择性 HDAC抑制剂(abexinostat)治疗 18 例难治复发 FL,中位随访 18 月,取得ORR为56%,中位反应持续时间 16 个月,中位 PFS 为 10.2 个月,中位 OS 未达到。Batlevi 采用选择性 HDAC 抑制剂(mocetinostat)治疗31例难治复发FL,这些患者平均经过4线治疗,93.5%用过 R,22.6% 经过 HSCT;研究结果并不理想,26 例可评估患者 ORR 仅 11.5%。最常见的治疗相关不良事件(AE)是疲劳(75.0%)、恶心(69.4%)和腹泻(61.1%)。

PI3K 抑制剂对难治复发 FL 的患者也显示出一定的疗效。Gopal 等报道 idelalisib 治疗 37 例 POD24 难治复发 FL, 该人群的中位 ORR 为 56.8%, CR 为13.5%,中位 PFS 为 11.1 个月,中位反应持续时间 11.8 个月。该研究提示 Idelalisib 是难治复发 FL 的一种可行治疗选择。

总结

ASCT 以及新药仍是目前治疗难治复发滤泡性淋巴瘤的主要途径。

FL的免疫治疗

目前应用于 FL 的免疫治疗主要是在难治复发患者中应用 PD-1/PD-L1 或 CAR-T 治疗。

Nivolumab 治疗血液系统肿瘤的Ⅰb期临床研究,10 例难治复发的滤泡性淋巴瘤,治疗的 ORR 为 40%,其中 3 例患者在随访 91.4 周时仍有持续反应(2016 年 JCO 杂志报道)。2017 年,Virginia Powers 等人公布了Pembrolizumab联合 R 治疗复发滤泡性淋巴瘤的Ⅱ期临床研究的中期研究结果。该研究入组 20 例患者,ORR 为 65%,其中完全缓解率 50%。我们期待这一研究的生存数据的公布。

CAR-T 细胞治疗在难治复发滤泡性淋巴瘤中也显示了一定的疗效。2017 年治疗难治复发 B 细胞淋巴瘤的研究中入组 14 例难治复发滤泡性淋巴瘤患者。患者在接受预处理后,接受 CD19-CAR 剂量为 CTL019; 1.00×108~5.00×108 的治疗。

该治疗在难治复发的滤泡性淋巴瘤人群中,ORR 为 79%,CR 为 71%。在随访 28.6 个月后,89% 的患者仍维持反应。

总结

目前治疗难治复发滤泡性淋巴瘤的免疫治疗的临床研究结果均显示出较为理想的疗效。但仍需进一步扩大临床研究的样本量以进一步评估免疫治疗的有效性及副反应。

转化 FL 的诊断和治疗策略

01、组织学转化的患者预后极差,如何尽快识别存在转化风险的患者是临床关注的问题。

一项回顾性研究显示,在 9172 例 FL 患者中,有 437 例患者出现组织学转化,中位转化时间为 19 个月。5 年的累积转化风险为 5.5%,10 年的累积转化风险为 7.2%。2017 年发表在 Blood 上的研究认为,随着时间的延长, FL 的突变簇呈增多趋势,因此临床上不能根据初治患者的突变簇明确判断患者是否会发生组织学转化。

02、目前可以预测 FL 组织学转化风险的临床指标包括:

体能评分 2~4、血红蛋白下降、高 LDH 以及 FLIPI 评分高危。

03、可以预测 FL 组织学转化风险的病理和分子因素包括:

FL3a、肿瘤微环境(MUN1+、滤泡间期以 CD4+T 细胞为主、PD-1+ 阳性细胞高表达、PD-1+ 阳性细胞弥漫分布、FOXP3 高表达等)、基因改变(TP53 突变和缺失、MYC 易位和突变、FAS 突变、BCL-6 易位、BCL-2 突变)。

同时目前有研究认为利妥昔单抗的维持治疗可能可以降低组织学转化的发生。

04、出现组织学转化为弥漫大 B 淋巴瘤(DLBCL)的患者的治疗

根据 NCCN 指南(2018 V2)推荐,若患者既往未接受治疗,应依据 DLBCL 的一线治疗,获得 PR 以上患者推荐进行自体造血干细胞移植。而对于既往接受多线治疗的组织学转化患者,推荐加入临床试验或选择 DLBCL 的二线治疗方案以争取缓解后尽快进行自体/异基因造血干细胞移植。

目前 POD24、m7IPI 等指标的出现,可以帮助临床更好识别预后较差的 FL 患者,指导个体化治疗。


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