医疗动态

2009年，ITP国际工作组制定了第一版ITP国际共识。随后，中国ITP工作者也制定了相关共识，并进行4次更新。2019年，ITP国际工作组和美国血液学会(ASH)对既往发布的共识、指南进行了更新。结合国内临床研究进展及实际情况，中华医学会血液学分会血栓与止血学组召集国内专家，经反复商讨后制定了2020版的《成人ITP诊断与治疗中国指南》(以下简称“指南”)，旨在为成人ITP诊治提供最新的临床指导。

成人ITP

ITP是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点。目前国内尚无基于人口基数的ITP流行病学数据，国外报道的成人ITP年发病率为(2-10)/10万，60岁以上老年人是高发群体，育龄期女性略高于同年龄组男性。

ITP的临床表现主要为出血，从无症状血小板减少或皮肤粘膜出血，直至严重内脏出血甚至致命的颅内出血。老年患者发生致命性出血的风险明显高于年轻患者。除了出血，部分患者还有乏力、焦虑等表现。

ITP的发生是血小板生成减少和血小板破坏增多的共同作用结果。因此，促进血小板生成和阻止血小板过度破坏是治疗ITP的两个重要策略。

成人ITP是一种慢性疾病，且出血事件不会随病程延长而减少。国际合作ITP研究组(ICIS)开展了一项前瞻性、观察性研究，纳入了2004-2015年间诊断ITP的3360名儿童和420名成年患者。随访两年的结果发现，在诊断后的第6、12、24个月，儿童ITP患者缓解率分别为70%、71%、71%，而成年患者对应时间点的缓解率为45%、49%、56%。这意味着，30%的儿童ITP患者和50%的成人ITP患者呈疾病慢性化。

ITP患者的出血风险除了与年龄相关，还与血小板计数呈显著负相关。当血小板计数<20x109/L时，患者的出血程度显著加重(x2=82.40，P<0.01)。因此，ITP患者的治疗，应至少保持目标血小板计数水平>20-30×109/L，若低于这个水平，出血风险将明显增加。

01 诊断要点

目前ITP的诊断仍然基于临床排除法，须除外其他原因所致血小板减少。除详细询问病史及细致体检外，其余诊断要点包括：

1. 至少连续2次血常规检查示血小板计数减少，外周血涂片镜检血细胞形态无明显异常。

2. 脾脏一般不增大。

3. 骨髓检查：ITP患者骨髓细胞学特点为巨核细胞增多或正常，伴成熟障碍。

4. 须排除其他继发性血小板减少症：如自身免疫性疾病、甲状腺疾病、淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常综合征(MDS)、再生障碍性贫血(AA)、恶性血液病等。

5. 诊断ITP的特殊实验室检查：(1)血小板糖蛋白特异性自身抗体(2)血清TPO水平测定。对疑诊ITP患者推荐的基本评估和特殊实验室检查详见表1。

表1 成人原发免疫性血小板减少症诊断推荐的实验室检查项目及临床意义

6. 出血程度分级：应用出血评分系统量化ITP患者出血情况及风险评估。该系统分为年龄和出血症状两个部分(表2)。ITP患者的出血评分=年龄评分+出血症状评分(所有出血症状中最高的分值)。

表2 成人原发免疫性血小板减少症出血评分系统图片

02 疾病分期与分级

依据病程长短，ITP分为三期：(1)新诊断的ITP：确诊后3个月以内的患者;(2)持续性ITP：确诊后3-12个月血小板持续减少的患者，包括未自发缓解和停止治疗后不能维持完全缓解的患者;(3)慢性ITP：血小板持续减少超过12个月的患者。

重症ITP：血小板<10×109/L伴活动性出血，或出血评分≥5分。

难治性ITP：指对一线治疗药物及二线治疗中的促血小板生成药物、利妥昔单抗治疗均无效，或脾切除无效/术后复发，进行诊断再评估仍确诊为ITP的患者。

03 治疗原则及方案

1. 治疗原则

2020版指南强调，ITP治疗应遵循个体化原则，鼓励患者参与治疗决策，兼顾患者意愿，在治疗毒副作用最小化基础上提升血小板至安全水平，减少出血事件，关注患者健康相关生活质量(HRQoL)。

(1)对于血小板≥30×109/L，无出血表现且不从事增加出血风险工作、无出血风险因素的ITP患者，可予以观察随访。若患者有活动性出血症状(出血症状评分≥2分)，不论血小板减少程度，都应开始治疗。

(2)增加出血风险因素包括：高龄和长ITP病史、血小板功能缺陷、凝血障碍、高血压、外伤或手术、感染、应用抗血小板、抗凝或非甾体类药物等。此时需要对患者进行及早干预，使患者的血小板维持在较高的水平。

此外，2020版指南还列举了ITP患者进行部分临床常规操作或手术以及接受药物治疗时，血小板计数参考值。

2. 紧急治疗

ITP患者发生危及生命的出血(如颅内出血)或需要急症手术时，应迅速提升血小板计数至安全水平。可给予静脉注射免疫球蛋白(IVIg)1g/kg/d×1-2d(C级推荐)、静脉甲泼尼龙1000mg/d×3d和重组人血小板生成素(rhTPO)300U/kg/d皮下注射治疗。虽然rhTPO须5天以上方能起效，但仍可早期考虑应用，尤其是对于不适合外科切脾或有其他药物禁忌症的患者，有助于减少2周后患者的再入院率。这些措施可单用或联合应用，并及时予以血小板输注(Ⅲ/Ⅳ级证据)。

3. 一线治疗

(1)糖皮质激素：包括大剂量地塞米松40mg/d×4d，以及泼尼松1mg/kg/d，最大剂量为80mg/d。激素的使用疗程应尽量短，在起效后应尽快减量，6-8周内停用，减停后不能维持疗效患者考虑二线治疗。如需维持治疗，泼尼松的安全剂量不宜超过5mg/d。2周内泼尼松治疗无效患者应尽快减停。大剂量地塞米松治疗7日内反应率明显高于泼尼松，但持续反应率、严重出血改善无明显差异(lb级证据)。

需要注意的是，高龄、糖尿病、高血压、青光眼等患者应慎用糖皮质激素。在应用大剂量地塞米松的同时，指南建议给予抗病毒药物，预防疱疹、乙肝等病毒再激活(C级推荐，IV级证据)。

(2)IVIg：IVIg主要用于紧急治疗、糖皮质激素不耐受或有禁忌证的患者，以及妊娠或分娩前。推荐400mg/kg/d×5d或1g/kg/d×1-2d。有条件者可行血小板糖蛋白特异性自身抗体检测，有助于IVIg的疗效预判。

4. 二线治疗

(1)促血小板生成药物：包括rhTPO、艾曲泊帕等。此类药物约1-2周起效，有效率可达60%以上，停药后多不能维持疗效，需进行个体化维持治疗。2020版指南更新指出，不同TPO受体激动剂之间基本没有交叉耐药，对于一种促血小板生成药物无效或不耐受患者，更换其他促血小板生成药物或采用序贯疗法可能使患者获益(Ⅲ级证据)。

(2)利妥昔单抗(Ⅱa类证据，B级推荐)原则上禁用于活动性乙型肝炎患者。

(3)rhTPO联合利妥昔单抗：可明显缩短起效时间，中位起效时间为7天，6个月持续反应率为67.2%(A级推荐，Ib级证据)。

(4)注册临床试验(Ⅲ期)

(5)脾切除术：2020版指南将脾切除术的地位降低，推荐脾切除在ITP确诊12-24个月后进行(C级推荐)。脾切除术前须对ITP的诊断进行重新评估，建议行单克隆抗体俘获血小板抗原技术(MAIPA)和TPO水平检测。并且推荐对术后血小板计数上升过高、过快者进行血栓风险评估，对中高危患者给予血栓预防治疗(C级推荐)。

5. 三线治疗

目前，有设计良好的前瞻性多中心临床试验支持的三线治疗方案包括：①全反式维甲酸(ATRA)联合达那唑：ATRA 20mg/d(分2次口服)，达那唑 400mg/d(分2次口服)，二者联合应用16周。②地西他滨：3.5mg/m2/d×3d 静脉滴注，间隔3周后再次给药，共3-6个周期，治疗3个周期无效患者应停用。

妊娠合并ITP

妊娠合并ITP的年发病率约为8/10万。回顾性研究显示，多数妊娠合并ITP患者没有出血症状，而有出血症状的孕妇中，90%表现为轻中度皮肤或黏膜出血。

妊娠合并ITP的诊断步骤与非妊娠患者类似，同时须鉴别妊娠相关血小板减少症(如妊娠期血小板减少症、子痫前期等)。当血小板减少孕妇有可疑ITP病史或血小板计数<80×109/L时，应进一步排查妊娠合并ITP的可能(C级推荐)。

大部分妊娠合并ITP患者不需要治疗。当患者血小板计数<30×109/L且伴活动性出血，或准备分娩须提升血小板计数至相对安全水平时，应开始治疗。

01 一线治疗

(1)口服糖皮质激素：泼尼松20mg/d，起效后应在3周后逐渐减量，以5-10mg/d剂量维持，有效率不足40%。用药过程中注意监测患者血压、血糖、血脂、精神状态等。

(2)IVIg：起效时间优于糖皮质激素，但不能维持长期疗效。

02 二线治疗

对于初始治疗失败的妊娠合并ITP患者，可考虑糖皮质激素联合IVIg。对初始治疗无效的晚期妊娠合并ITP患者，可考虑给予rhTPO(B级推荐，Ⅲ级证据)。

总之，新版指南的制订，结合了国内外循证医学证据进展和中国实际情况，对ITP实验诊断、分型、分期进行了重新梳理，在治疗方面给出基于循证医学证据等级相关推荐，使得我国ITP诊断与治疗与国际进一步接轨并有所突破与创新，值得广大临床工作者遵循，以进一步推进国内ITP的规范化诊治工作。