医疗动态

REALISE研究:芦可替尼治疗伴贫血MF患者新的剂量方案

贫血是骨髓纤维化(MF)的常见表现之一,也是风险评估的重要因素,且会随着病情进展而加重,对预后有不利影响,现有MF伴贫血的治疗存在未满足需求。芦可替尼是一种强效JAK1/JAK2抑制剂,是FDA/EMA批准的首个用于MF治疗的靶向

中华医学,博大精深,庇佑着我们中华民族生生不息,使我们中华儿女能够战胜疾患、灾难,绵延至今。而“袁氏疗法”正是在对传统中医的传承中,创新发展而来。

贫血是骨髓纤维化(MF)的常见表现之一,也是风险评估的重要因素,且会随着病情进展而加重,对预后有不利影响,现有MF伴贫血的治疗存在未满足需求。

芦可替尼是一种强效JAK1/JAK2抑制剂,是FDA/EMA批准的首个用于MF治疗的靶向药物。说明书建议芦可替尼的起始剂量基于血小板计数,不考虑基线血红蛋白水平。芦可替尼治疗相关贫血主要发生在前12周,且通常可管理,对患者预后没有不良影响。有临床经验使用低起始剂量(10mg bid),并逐渐上调剂量的给药方法可以减少芦可替尼治疗对贫血的影响,同时保证贫血患者的治疗效果。基于此,有研究者发起了一项研究,以评估这种新的剂量方案(10mg bid剂量起始和逐渐上调剂量)在伴贫血的MF患者中的有效性和安全性。现将该研究的主要结果整理如下,供读者参考。

重点结果速览

芦可替尼新的剂量方案治疗贫血的MF患者,明显缩小脾脏、改善症状,且安全性良好

整个治疗期间,血红蛋白水平和血小板计数保持稳定,输血依赖患者的输血需求降低

无需因基线合并贫血或治疗中出现贫血而延迟或暂停芦可替尼治疗

研究方法:10mg bid 剂量起始、逐步上调剂量

REALISE研究是一项开放标签、单臂、2期研究,在欧洲、亚洲和北美的20个中心纳入了51例PMF(66.7%)、PET-MF(21.6%)和PPV-MF(11.8%)成人患者,并伴有脾肿大和血红蛋白<10g/dL(入组前需排除其他贫血原因),且美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态为0-2分、外周血原始细胞<10%。

患者在前12周接受芦可替尼10mg bid治疗,之后根据血小板计数和疗效上调至最高 25mg bid。中性粒细胞绝对值(ANC)>0.5 × 109/L和血红蛋白(Hb)≥6.5g/dL的患者可以增加剂量,具体剂量调整方案见图1。

1.png

图1 剂量上调流程图

BSL基线脾脏长度、SL脾脏长度、PLT血小板计数、RUX 芦可替尼

该研究的主要终点为第24周SL减少≥50%的患者比例。次要终点包括输血需求、安全性、血红蛋白变化和患者报告结局。

研究结果:脾脏、患者报告结局和安全性

在数据截止日期前,50例患者已完成或停止治疗(1名患者正在进行治疗),一共有28名(54.9%)患者完成了研究。

在研究期间,芦可替尼的中位日剂量为20mg(范围8-36mg)。到第24周,有26.2%患者接受每日总剂量≥30mg的治疗,到第48周时,该比例增至32.4%。在最终数据截止时,12%的患者上调了剂量,30%的患者维持起始剂量。如图2所示。

2.png

图2 不同日剂量的患者比例

与未接受剂量增加的患者相比,接受剂量增加的患者基线脾脏更大(SL中位数14cm vs 9cm)中位白细胞计数更高(14×10 9/L vs 8.7×10 9/L)。此外,未接受剂量增加的患者低血小板计数的发生率更高(27.8% vs 6.7%)。

缩脾显著,70% 患者脾脏长度减少≥50%

截至第24周,共有56%的患者SL减少≥50%,达到主要终点。70%的患者在任一时间达到SL减少≥50%(图3)。

其中输血依赖(TD)患者和非输血依赖患者SL减少≥50%的患者比例分别为66.7%(6/9)和52.5%(21/40)。按照DIPSS状态分层划分,中危-1、中危-2和高危患者在24周时达到SL减少≥50%的患者比例分别为55.6%、57.1%、和40%。

3.png

图3 患者SL变化值

在第12周接受剂量增加的15例患者中,7例(47%)患者在第24周时脾脏缩小≥50%。大多数(11/15)维持起始剂量的患者在第12周或之后达到SL减少≥50%。

明显改善患者症状,>70%患者的症状评分降低≥50%

按照DIPSS状态分层划分,有75%的中危-1患者、84.6%的中危-2患者和75%的高危患者在整个研究期间的任何时间,MF-7 TSS总症状评分降低≥50%。根据MF-7 TSS评分结果,有75%的中危-1患者、84.6%的中危-2患者和50%的高危患者,在整个研究期间的任何时间评分降低≥50%(图4)。根据PGIC评分结果,症状有改善的患者比例在第24周时为82.9%,到第48周时为87.9%。

4.png

图4 患者MFSAF评分变化

安全性,未发现新的不良事件

86.3%(44/51)的受试者报告了至少1例不良事件(AE),其中51%被认为与治疗有关。总计25例(49.0%)患者至少减少一次剂量,16例(31.4%)患者至少中断一次剂量。导致剂量中断/调整的最常见的AE是血小板减少(17.6%)和贫血(11.8%)。5例患者因AE停止治疗,8例患者死亡。与既往芦可替尼治疗MF的试验相比,在REALISE试验中未观察到新的AE。

血液学参数和输血需求的变化

在82.4%的患者中观察到Hb下降,其中54.9%为3级。在整个研究过程中,在红细胞(RBC)输注的支持下,平均Hb水平保持稳定。

66.7%的患者出现血小板减少,其中17.6%为3级或4级。研究期间11.8%的患者需要输注血小板。在基线初始血小板计数下降且仍参加研究的患者中,中位血小板计数在整个研究期间均保持稳定。研究过程中,接受和未接受剂量增加的患者的血小板计数和Hb水平相似。

总体而言,TD患者的RBC输注需求量减少,而非TD患者的RBC输注需求量在整个研究过程中保持稳定(图5)。无论是达到或未达到脾脏缓解的患者,输血需求量都呈现减少趋势。在基线检查时出现TD但未达到脾脏缓解的患者中,也观察到红细胞输注需求减少趋势。

5.png

图5 输血需求

研究结论:个体化起始剂量选择,无需因贫血延迟/中断治疗

基于以上结果,芦可替尼新的给药策略可能更适用于脾肿大和/或症状且伴有贫血 (Hb<10g/dL)的MF患者。值得注意的是,研究发现,需要增加芦可替尼剂量的患者的脾脏往往大于不需要增加剂量的患者,因此,可基于快速缩脾的需求程度选择芦可替尼的起始剂量。对于有体质症状但无明显脾大的贫血患者,可选择较低起始剂量的芦可替尼(即10mg bid)。

综上所述,REALISE研究结果表明,芦可替尼替代给药方案(10mg bid剂量起始、12周后逐步增加剂量)在贫血的MF患者中有效且耐受性良好。这也说明,在伴脾肿大和/或全身症状的MF患者中,无需因基线合并贫血或治疗中出现贫血而延迟或暂停芦可替尼治疗。


上一篇:2021 ASCO 临床肿瘤学年度进展报告 下一篇:初治MCL患者诱导治疗方案的选择

相关阅读(2)