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急性淋巴细胞白血病的新药治疗进展

急性淋巴细胞白血病(ALL)目前已进入精准诊断/预后分层个体化治疗和微小残留病(MRD)指导下的“精准”医学时代。通过各种遗传学标记能够对患者进行分层,指导治疗方案的选择。MRD检测是ALL治疗的关键,目前临床上主要采取

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急性淋巴细胞白血病(ALL)目前已进入精准诊断/预后分层个体化治疗和微小残留病(MRD)指导下的“精准”医学时代。通过各种遗传学标记能够对患者进行分层,指导治疗方案的选择。MRD检测是ALL治疗的关键,目前临床上主要采取流式细胞术检测MRD,PCR检测和NGS检测未来有望对临床MRD的检测进行进一步完善。随后,邹德慧教授从复发难治(R/R)ALL治疗进展、MRD阳性ALL治疗进展和初治ALL治疗进展三个方面展开介绍。

复发/难治ALL治疗进展

复发的成人ALL患者传统治疗预后极差,5年总生存(OS)率低于10%。近年来,成人R/R ALL的治疗进展主要集中在免疫治疗领域:靶向CD22的抗体偶联药物(ADC)Inotuzumab Ozogamacin目前已在国外上市,近年有望进入国内;靶向CD19和CD3的双特异性抗体贝林妥欧单抗目前已在国内获批;CAR-T细胞治疗虽然目前开展多项临床试验,但是目前已经上市的CAR-T细胞药物并不多。

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贝林妥欧单抗

贝林妥欧单抗是一种CD19/CD3双特异性T细胞的衔接器药物,可同时结合B细胞表面的CD19抗原和T细胞表面的CD3抗原,使内源性T细胞能够识别和消除CD19阳性肿瘤细胞。贝林妥欧单抗的获批是基于TOWER研究,该研究显示贝林妥欧单抗相比于传统化疗显著延长R/R ALL患者的OS,80%的患者接受贝林妥欧单抗治疗后可达到MRD阴性。接受贝林妥欧单抗治疗达到MRD缓解的患者桥接异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)后,12个月OS率达到100%,18个月OS率达到80%。中国开展的III期研究数据显示,贝林妥欧单抗在中国成人R/R ALL患者中的疗效和安全性与全球III期临床研究结果一致。

贝林妥欧单抗治疗成人ALL的真实世界研究数据与既往研究数据一致。≥3级不良反应事件中,CRS(细胞因子释放综合征)发生率为3%,神经系统事件发生率为7%。获得CR+CRi的患者中位OS达到28.5个月,后续桥接Allo-HSCT能够进一步提高疗效。对于R/R Ph阳性B细胞ALL患者,贝林妥欧单抗联合酪氨酸激酶抑制剂(TKI)相比于TKI单药能够显著提升患者的生存。此外,COG AALL1331研究显示,贝林妥欧单抗治疗儿童R/R ALL同样取得较好的疗效和安全性。对于TKI耐药的ALL患者,研究显示贝林妥欧单抗的治疗同样安全、有效。一项单中心、回顾性分析显示,R/R B细胞ALL患者接受贝林妥欧单抗治疗后桥接Allo-HSCT可进一步提升疗效。

CAR-T细胞治疗

CAR-T细胞治疗是近年ALL领域中的一个热点。相关临床研究显示,相比于成人ALL,CAR-T细胞治疗在儿童ALL中疗效更好。但是目前大部分CAR-T细胞药物尚未经过FDA批准上市,国内目前治疗成人ALL的CAR-T细胞疗法的相关临床研究也相对较少。对于R/R ALL患者,CAR-T细胞的毒副反应要明显高于贝林妥欧单抗等其他药物。对于CAR-T细胞治疗后达到CR的患者后续是否需要桥接Allo-HSCT,目前国际上也存在一定争议。邹德慧教授表示国内接受CAR-T细胞治疗的患者年龄较大,同时肿瘤负荷较高,因此治疗后复发率更高,对于国内R/R ALL患者,CAR-T细胞治疗后桥接Allo-HSCT能够带来一定获益。

近年来,部分研究对CAR-T细胞药物的改良进行了尝试。ALLCAR19研究采用一种新型快速解离率CD19-CAR-T产品AUTO1治疗R/R ALL。AUTO1结合体对CD19的亲和力降低了40倍,有利于CAR效应性T细胞发挥作用。ALLCAR19研究显示,AUTO1治疗R/R ALL的缓解率更高,安全性良好。目前全球开展的II期AUTO1研究正在进行中。

部分CAR-T细胞的相关研究也在尝试其他靶点的开发,CD19和CD22双特异性CAR-T细胞治疗ALL的相关研究目前也正在进行中。除了靶点开发外,制备时间也是值得探索的研究方向。24h制备的CD19/CD22双靶点FasT CAR-T(GC022F)治疗青少年和年轻成人(AYA)B细胞ALL的研究显示,GCO22F可以快速制备,治疗CD19+/CD22+儿童及年轻成人B细胞ALL安全有效。此外,2020年发表于Leukemia的研究显示,供者来源的CD19-CAR-T治疗Allo-HSCT后复发的B细胞ALL疗效较好,79%的患者获得CR。邹德慧教授表示:目前CAR-T细胞治疗取得较多突破,但安全性、治疗缓解的持续性以及后续治疗的桥接问题仍有很多探索空间。

Inotuzumab Ozogamicin

邹德慧教授随后对ADC药物Inotuzumab Ozogamicin在ALL的研究进展进行了介绍。INOVATE研究显示,相比于标准化疗,Inotuzumab Ozogamicin显著改善ALL患者缓解率。2020年ASH大会上公布的研究结果显示,Inotuzumab Ozogamicin联合改良的化疗方案Mini-HyperCVD的基础上序贯贝林妥欧单抗显著改善R/R B细胞ALL成人患者的生存,中位OS可达13.4个月,同时降低不良反应的发生率。

小结

邹德慧教授总结道,R/R ALL患者预后较差,需要新的药物满足患者长期生存的需求。贝林妥欧单抗治疗首次复发ALL患者有更加显著的生存获益且安全性良好;Inotuzumab Ozogamicin有较高的缓解率,但达到显著的生存获益同时,伴有致死性和危及生命的肝小静脉闭塞病/肝窦阻塞综合征发生;CAR-T细胞治疗复发的ALL患者有良好的缓解率和MRD阴性率,其安全性仍是目前临床的主要问题。ALL治疗方案的选择应考虑多种因素,包括患者相关因素、疾病相关因素与其他药物的最佳联合/序贯相关因素等。

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MRD阳性ALL和初治ALL治疗进展

邹德慧教授表示,MRD对儿童和成人ALL预后具有重要价值。Blast研究显示,78%的成人ALL患者接受贝林妥欧单抗治疗可达到MRD完全缓解,这部分患者的中位OS可达38.9个月。MRD缓解的患者在没有接受后续移植的情况下也能获得4.6年的长期生存,桥接移植后疗效进一步提高。目前贝林妥欧单抗在NCCN指南中为MRD清除的一类推荐药物。

对于初治ALL患者,研究显示Inotuzumab Ozogamicin联合Mini-HyperCVAD方案一线治疗年龄>60岁的患者可显著改善生存,3年无进展生存(PFS)率达到49%,3年OS率达到56%。2020年ASH大会上公布的研究结果显示,Hyper-CVAD方案联合贝林妥欧单抗联合一线治疗Ph阴性ALL患者(≥14岁)的CR率达到100%,MRD阴性率达到97%,2年中位无复发生存(RFS)率达到71%,2年OS率达到80%。2020年ASH大会上发表的另一项研究显示,中位随访18个月时,达沙替尼(dasatinib)联合贝林妥欧单抗治疗初治Ph阳性ALL患者的OS率为95%,无病生存(DFS)率为88%,累积复发率为8%。


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