医疗动态

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)广泛应用于慢性髓系白血病(CML)的治疗，使大多数CML患者都能获得长期生存。但CML患者长期TKI治疗导致的各种弊端也逐渐突显出来，仍有部分患者的治疗会出现早期疾病进展或停药反复等。停药并获得无治疗缓解(treatment free remission，TFR)成为不少CML患者的追求目标。近年，多项关于TFR的研究相继在欧洲国家、韩国和日本开展，TFR已经成为CML疾病领域的热门话题。

《中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南2020版》明确将TFR作为CML治疗的长期目标，提出TFR临床操作细则。近年来，大型国际会议上发表了多项TKI停药的长期研究结果，涵盖了一代TKI、二代TKI的停药后结局。

曹志坚教授，从慢性髓系白血病成人停药结果进展、儿童停药、TFR预测因素、停药结果优化四个方面进行了分享。

成人停药

1. 一代TKI停药的长期结局

➤STIM1研究

纳入100例微小残留病阴性(UMRD)≥2年患者，51%患者接受过IFN(干扰素)治疗，分子学复发定义为2次检测BCR-ABL转录增加1 log或丢失MMR，停药后中位随访时间为77个月。最新结果显示，58/61例复发发生在停药后7个月(早期复发)，3例迟发复发，2年后无1例复发，伊马替尼可以在有持续深度分子学反应的患者中安全停药，且没有迟发复发。

➤A-STIM研究

首次尝试停药(TFR1)的患者128例，这些患者停药前TKI中位治疗7.4年，随访中位时间6.5年，结果显示，TFR1率分别为57.6%(1年)、53.8%(3年)、51.6%(5年)和44. 5%(7年)，TFR1的最长持续时间为14.9年。TFR1与TKI用药时间和DMR持续时间相关;TFR1>2年，14%分子学复发的患者属于晚期复发;TFR1维持>2年的患者，长期维持TFR的成功率是82%。第一次停药后复发的患者中，有32例尝试了第二次停药(TFR2)，中位随访5年TFR2成功率为39.9%。

➤伊马替尼停药研究的Meta分析

共纳入15项队列研究(N=509)，CML的总体加权平均分子学复发率为51%，6个月随访时加权平均分子学复发率为41%，80%的分子学复发发生在前6个月，复发患者重新开始TKI治疗有很高的分子学反应率，表明伊马替尼停药对绝大多数BCR-ABL转录水平稳定的CML患者是可行的。

➤韩国研究(Abstract#1243, ASH2020)

探索了伊马替尼第二次DMR至少2年的患者第二次停药的可行性，结果显示，15/23例(65%)患者在中位2.9个月后丧失MMR，与首次伊马替尼停药后的MMR相似(中位3.7个月)，说明第二次停药尝试可能是可行的。在伊马替尼恢复后中位持续时间为5.8个月重新达到UMRD。在维持第二次DMR中位数为26.3个月后，第二次停止伊马替尼治疗。

2. 二代TKI停药的长期结局

➤真实世界研究

以治疗3年持续MR4.5≥1年作为停药标准，二代TKI达到该标准的患者比例明显高于伊马替尼。伊马替尼治疗需要更长的中位时间才能达到DMR，而二代TKI在更短的中位时间内增加了可能停药患者的比例。

➤ENESTfreedom：尼洛替尼一线停药研究5年随访数据

研究重点关注TFR有效性及不良反应方面，年轻与年老患者间(以入组时65岁分界)的差别。结果显示，与<65岁的患者相比，≥65岁的患者累积MMR/MR4.5较少，TFR率较低(46% vs. 30%)。TFR阶段患者报告的心血管事件(CVEs)少于重启治疗阶段的患者，需要进一步的研究来确定尼洛替尼停药是否与这些事件的长期减少有关。老年患者CVEs发生率增加，这是可预期的，因为该组患者入组时既存心血管风险因素(如动脉高血压、高胆固醇血症和糖尿病)的比例较高。由于≥65岁亚组的患者数量较少，应谨慎解释该研究结果。总体而言，这些数据表明，TFR是老年CML-CP患者一线接受尼洛替尼治疗后的可行治疗选择。

➤一线尼洛替尼长期数据：法国真实世界药物有效性与安全性研究

研究对202例一线使用尼洛替尼的CML-CP患者进行了61个月的长期回顾性分析显示，尼洛替尼的5年OS高达95%，且能有效阻止疾病进展。持续的MR4.5提示了患者有尝试TFR的条件，治疗6年有条件尝试TFR的患者比例高达52.5%，5年时进入TFR的患者比例为16.75%，10年时为51.94%。尼洛替尼停药后1年TFR维持率为70.7%，5年TFR维持率为65.26%。多因素分析后的MR4.5长期维持和TFR成功的预测因素均为女性、ELTS低危。

➤DADI研究：达沙替尼一线治疗3年，50%以上患者可成功停药

DADI研究是一项单臂、2期多中心临床研究，纳入58例年龄≥15岁的CML-CP患者，中位年龄为47岁(19-84岁)，达沙替尼一线治疗2年。主要研究终点为停药后6个月的TFR率，分子学复发(在任一评估中丧失DMR或连续两次评估中丧失MMR)。结果表明，中位随访23.3个月，6个月和12个月的TFR率均为55.2%。

➤ENESTop：尼洛替尼二线停药研究5年随访数据

结果显示，5年估计的TFS率为49.4%(95%Cl，40.3%-57.9%);在因丧失MMR(n=34)和丧失MR4(n=25)而重新开始尼洛替尼治疗的患者中，所有等级AE的总体发生率相似(94.1% vs 96.0%)。该5年随访证实了CML-CP二线尼洛替尼治疗后TFR的长期持久性和安全性，5年TFS率为49.4%。几乎所有重启尼洛替尼治疗的患者均恢复MR4或MR4.5，与MMR丧失相比，因MR4丧失而重新开始尼洛替尼治疗的患者分子学缓解恢复的速度更快，可能是由于该标准的干预时机更早。未观察到新的或非预期安全性信号，TFR期间总体AEs和肌肉骨骼疼痛相关AEs的发生率随时间降低。

➤A FI-LMC STOP 2G研究：CML患者使用二代TKI停药后分子学复发的预后结局

在A FI-LMC STOP 2G-TKIs研究中，使用尼洛替尼或达沙替尼治疗≥36个月，MR4.5持续时间≥24个月的105例患者进入停药阶段，中位随访55个月，60个月TFR率为56%。43例(41%)中位5个月分子学复发，84%的复发发生在停药12个月内，所有患者在中位时间3个月后恢复MMR。停药3个月和6个月时所有达到MMR但未达到DMR的患者均出现了分子学复发，停药6个月时分子水平≥MR4的患者，60个月时的TFR率接近80%。该研究表明，长期维持MR4.5的患者可成功尝试二代TKl停药，且TKl停药后特定时间点的TFR以及分子学反应深度可能决定TFR的结局。

儿童停药

➤JPLSG STKls-14研究：日本儿童TFR相关情况前瞻性分析

(Shima et.al. ASH 2019, Oral #25)研究纳入22例患者，停用TKI中位年龄16岁，停药前TKI使用时间102个月(8.4年)。12个月TFR率为50%，与成年人停药结果相似，所有重启治疗的患者均达到MR4，没有骨骼肌肉疼痛的停药综合征。停药前的伊马替尼谷浓度≤1000 ng/ml，与较好的TFR结局相关，谷浓度≥1000 ng/ml的患者均未保持，可作为TFR预测因素。

➤法国研究(Abstract#1246, ASH2020)

探索了伊马替尼治疗的儿童患者在待续深度分子缓解>MR4.0(DMR)≥2年后的停药可行性。18例儿童患者中，第6、12和36个月时，维持无分子学复发的患者比例分别为61%、56%和56%。6/7例停药后分子学复发，重启伊马替尼治疗后中位4.7个月重获MR4.0，获得MMR但未获DMR者转换为达沙替尼。研究证明了MR4.0≥2年患者可安全停药，预测无治疗缓解的因素仍有待探索。

TFR预测因素

➤加拿大研究(Abstracl#1247, ASH2020)

研究显示总TKI持续时间较长或深度分子反应(DMR)持续时间与TFR成功率增加相关。建议伊马替尼持续时间的临界值为6年，p=0.01;MR4待续时间的临界值为4.5年，p=0.003。这些结果可以作为伊马替尼停药的最佳伊马替尼持续时间或MR4持续时间纳入临床指南，以实现成功的TFR。

➤加拿大研究(Abstract#2157, ASH2020)

探索BCR-ABL转录本倍增时间(DT)作为TKI停药复发生物标记物的潜力。伊马替尼停药后2个月时的DT值中位天数在TFR失败患者 vs 维持MR患者分别为8.32 vs 20.7，p <0.001。按照2个月时DT值12.75天分层，高危组、中危组和低危组在12个月时的中位RFS率分别为7.7%、53.6%和90.0%(p<0.001)，该风险分层系统有助于识别复发风险。

➤意大利研究(Abstract#2157, ASH2020)

旨在评价尝试TFR的患者中BCR-ABL1表达水平对CML复发的预测意义(n=166)。在TKI停药后1个月，对于停用伊马替尼或二代TKI的患者，可以预见TFR成功的可能性。0.0051%BCR-ABL1临界值可识别维持MMR的患者，这可能允许延长分子监测。

➤EURO-SKI研究(Lancet Oncol, 2018, 19.747-757)

研究显示，对于接受伊马替尼治疗的患者，TFR率与TKI停药前DMR持续时间几乎呈线性增长关系。TKI停药前每增加一年DMR，分子学无复发生存率绝对增加2-3%，该研究表明DMR持续时间对CML患者TKI成功停药的影响最大。

➤STIM1研究

Sokal低危风险患者的TFR率约为50-60%，而高危组仅为10-20%。提示DMR作为TFR的先决条件不能克服高风险的疾病生物学，该研究表明Sokal高危组与复发相关。

长期随访研究中TFR相关预测因素汇总

停药结果优化

DESTINY研究(Clark R, et, al. Haematologica 2017, 102(s2) abstract 423)中，174例患者接受TKI治疗≥3年、持续MR4或未达到MR4但持续MR3≥1年，继续TKI标准剂量减半(伊马替尼200mg qd，达沙替尼50mg qd，尼洛替尼200mg bid)治疗1年。24个月最后一次随访显示，MR4队列的TFR率为78%，MR3队列<40%，此研究的MR4队列的TFR率高于EURO-SKI研究中的结果。CML患者TKI治疗停药需慎重选择“完全停药”和“逐渐停药”。

曹志坚教授最后总结道，TFR已经成为CML治疗的一个新的目标，也已经写入《中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南2020版》中。在有持续深度分子学反应的患者中，停药是可行且安全的。以上多项研究证实，40-60%达到停药标准的患者可以成功停药，识别与TFR相关的预测因素和优化停药方案(如减量维持治疗)可以有效改善停药结果。二代TKI相较于伊马替尼能够更快、更深达到分子学反应，二代TKI可使更多患者在更早的时候达到停药标准，与伊马替尼相比，二代TKI的TFR率似乎有更高的趋势，但仍需进一步研究。