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颜晓菁教授:MM治疗的安全性考量

中华医学,博大精深,庇佑着我们中华民族生生不息,使我们中华儿女能够战胜疾患、灾难,绵延至今。而“袁氏疗法”正是在对传统中医的传承中,创新发展而来。

多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞疾病,目前仍不可治愈。随着新的治疗药物和方案不断涌现,从20世纪中叶至今,MM的治疗效果日益改善,并朝着更好的方向不断进步,且治疗模式也不断转变,因此患者用药的安全性日益受到关注。本期微课堂特邀中国医科大学附属第一医院颜晓菁教授分享MM治疗的安全性考量。

MM的中位诊断年龄约为70岁,其中≥75岁的患者占比超过1/31。由于高龄等因素,有70%以上新诊断患者处于虚弱状态,常伴有多种合并症,肝、肾功能损伤2,3。在真实世界中,导致MM治疗中断的原因很多,药物毒性是MM患者停止治疗的主要原因之一4(图1)。常见药物毒性所致不良反应包括心血管不良事件、肾脏毒性、神经毒性和血液学毒性等5。

图1 1-3线常用治疗方案的停药原因

MM相关心血管不良事件

一项美国大型真实世界的回顾性研究发现,近三分之二的MM患者在确诊时合并心脏事件,近四分之三的患者在治疗和随访期间会发展为心血管疾病,尤其是心律失常和心力衰竭6。心血管事件严重影响MM患者预后,显著增加患者死亡率7。影响心血管不良反应发生的因素包括患者相关因素、疾病本身因素和治疗相关因素,三者往往相互作用,协同增加了MM患者心血管事件的发生风险8。

在治疗相关因素方面,骨髓瘤常用的治疗药物蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等的应用均可引发一定心血管事件。2022 ESC肿瘤心脏病学指南指出,蛋白酶体抑制剂如卡非佐米与多种心血管毒性相关,免疫调节剂如来那度胺与静脉和动脉血栓形成风险增加相关,其中静脉血栓栓塞发生率超过10%9。

因此,在应用蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等药物治疗前,所有患者都应接受基线心血管风险评估,并将患者分为低危、中危、高危和极高危四个风险组8(图2)。2019 EMN共识建议基于心血管风险分层,决定是否启用卡非佐米治疗。除了治疗前,在蛋白酶体抑制剂治疗过程中及结束后也需要密切监控患者心血管风险10。

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图2 接受蒽环类药物、Pl和IMID治疗的MM患者的常规危险分层

CANDOR研究发现,与Kd(卡非佐米+地塞米松)组相比,DKd(达雷妥尤单抗+卡非佐米+地塞米松)组心力衰竭事件发生率更低11(图3)。基于此结果,一项前瞻性研究评估了达雷妥尤单抗(Dara)治疗是否可改善卡非佐米相关心血管毒性,结果显示,Dara可能具有潜在的心脏保护作用,Dara联合以卡非佐米为基础的方案可能减轻卡非佐米治疗相关的心功能不全12。

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图3 Dara治疗对卡非佐米相关心血管毒性影响

除了心力衰竭,MM患者由于自身情况或接受免疫调节剂等因素容易并发静脉血栓栓塞(VTE)。其中,治疗相关因素显著影响MM相关VTE的发生率,如硼替佐米、伊沙佐米及Dara等药物组合无明显促血栓风险,而免疫调节剂联合糖皮质激素或蒽环类为主的多药化疗可增加VTE发生风险。为了降低患者VTE发生风险,中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组和血栓与止血学组拟定了中国MM患者VTE风险分层系统,根据不同风险分层可采用阿司匹林、华法林、低分子肝素或直接口服抗凝剂进行预防13。

MM相关肾脏毒性

MM患者预后与肾功能状态密切相关,根据DS分期体系,肾功能损伤定义为肌酐清除率(CrCl)≤40ml/min或血清肌酐水平(FLC)≥177μmol/L。MM患者初诊或在病程的不同时期,发生肾功能损伤的比例为20%-50%,其中约半数患者肾功能可完全逆转,其余患者肾功能损伤可有不同程度的进展。

一项新诊断MM的回顾性研究纳入了1135例患者,发现与肾功能正常患者相比,伴肾功能损伤患者的总体生存(OS)明显缩短,诊断时CrCl≥40ml/min和<40ml/min患者的中位OS分别为122个月和43个月14。另一项研究表明伴肾损的MM患者肾功能恢复依赖于早期血清FLC的下降15(图4)。

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图4 MM患者预后与肾功能状态关系

MM治疗常用药物包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和单抗类药物三大类,2019 EMN共识指出,免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂需要根据肾功能损伤程度进行相应的剂量调整。但是单抗类药物,如Dara,几乎不通过肝酶及肾脏代谢,未报告肾毒性,在慢性肾脏病和终末期肾脏病患者中应用时无需调整剂量。同时,Dara起效迅速,可快速清除FLC,改善肾功能。一项回顾性分析结果显示,13例合并严重肾功能衰竭的患者中有10例在Dara首剂注射3天后,FLC下降50%,FLC下降的中位值69.6%16(图5)。

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图5 Dara首剂输注后FLC变化

两项II期临床研究,分别纳入38例和22例伴重度肾损的复发难治多发性骨髓瘤(RRMM)患者,评估Dd(Dara+地塞米松)或DVd(Dara+硼替佐米+地塞米松)治疗该类患者的疗效与安全性。结果发现在Dd治疗开始后一个月内可观察到血液学迅速缓解。约五分之一患者实现了主要的肾缓解17(图6)。DVd治疗RRMM伴重度肾损患者可观察到确切的疗效18(图7)。

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图6 DARE研究结果

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图7 GMMG-DANTE研究结果

一项纳入4576例患者的大型Meta分析中,评估了Dara对伴肾功能损伤MM患者的疗效,并与无肾功能损伤患者进行了比较。结果显示,在治疗方案中加入Dara对伴或不伴肾功能损伤的新诊断患者以及复发/难治性患者的OS、无进展生存期(PFS)和微小残留病(MRD)阴性率均有相同程度的改善,这表明无论是否合并肾损,Dara联合方案均可使得MM患者获益19(图8)。

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图8 伴有肾功能不全的多发性骨髓瘤治疗方案中加入Dara的相关结局(OS、PFS)

MM相关的神经毒性与血液学毒性

神经毒性以周围神经病变(PN)较为常见,新诊断MM患者PN的发生率为1%~20%,多达75%的患者在治疗过程中可能出现需紧急治疗的PN,其中蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂等药物引起的PN发生率较高。血液学毒性主要包括中性粒细胞减少、贫血和血小板减少20,21,22(图9)。

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图9 MM治疗药物不良反应汇总——神经毒性与血液学毒性

含Dara的方案3/4级PN发生率低,同时未显著增加血液学毒性的发生率。一项综合了CASTOR、POLLUX、ALCYONE、MAIA和CASSIOPEIA 5项III期随机对照试验研究的安全性分析,评估了Dara相关副作用的累积发生率和基于暴露量调整的发生率。结果显示,与对照相比,联合Dara未增加MM患者PN的发生。血液学毒性在两组中都很常见,联合Dara未显著增加血液学不良反应发生率。综合分析结果支持Dara治疗MM患者具有较好的获益(图10)23。

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图10 所有级别、3/4级不良事件的累积发生率和基于暴露量调整的发生率

总结

药物毒性是MM患者停止治疗的主要原因之一,常见药物不良反应主要有心血管不良事件、肾脏毒性、周围神经病变、血液学毒性等。

近三分之二的MM患者确诊时会合并心脏疾病,心血管事件严重影响了MM患者的预后,在蛋白酶体抑制剂治疗过程中和治疗结束后均需要密切监控。研究显示,Dara具有潜在心脏保护作用,Dara联合以卡非佐米为基础的方案可减轻卡非佐米相关心功能不全。

MM患者的预后与肾功能状态密切相关,Dara治疗肾功能不全的MM患者不需要调整给药剂量。Dara联合方案治疗肾损患者,可快速清除FLC,改善肾功能,并带来明显的生存获益。

含Dara方案治疗MM患者,3/4级PN发生率低,未显著增加血液学不良反应发生率。


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