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HCT后难治性/耐药性CMV感染治疗和管理策略

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巨细胞病毒(CMV)是造血干细胞移植(HCT)后最常见的感染病原之一,严重影响移植受者的生存质量及生命。早期检测和抢先治疗一定程度降低了CMV病的风险,但难治性/耐药性CMV感染或疾病的结局仍然较差。2021年,美国移植与细胞治疗学会(ASTCT) 发布了《造血干细胞移植后难治性/耐药性CMV感染的治疗和管理》指南,以问答的形式阐述了难治性/耐药性CMV感染临床管理的重点知识和最新诊疗进展。本文将对其中的关键信息进行解读,以加深临床医师对该疾病的认识与理解,提高我国难治性/耐药性CMV感染的诊疗水平。

难治性/耐药性 CMV感染相关定义

1. 难治性CMV感染:经至少2周的适当抗病毒治疗后血液或血浆CMV DNA载量增加>1个对数级

2. 可能难治性CMV感染:经至少2周的适当抗病毒治疗后血液或血浆CMV DNA载量保持不变,或增加<1个对数级

3. 耐药性CMV感染:存在一种已知的病毒基因突变,导致对一种或多种抗病毒药物的敏感性下降

4. 难治性CMV病:经至少2周的适当抗病毒治疗后,临床症状、体征恶化和/或进展成CMV终末器官疾病。

难治性/耐药性CMV感染的流行病学与危险因素

总体上,难治性CMV感染(24-39%)比耐药性CMV感染(1.7-14.5%)更常见。存在相关危险因素的情况下,HCT后任何时候都可能发生难治性CMV。耐药性CMV通常发生在CMV感染2-4个月之后,先前未接触抗CMV药物的患者在HCT后6周内很少发生耐药性CMV。

难治性/耐药性CMV感染的风险因素包括单倍体相合和去T细胞的HCT、既往接受过抗CMV治疗、病毒持续复制情况下长期接受抗CMV药物治疗,以及对CMV病特别是CMV脑炎的长期治疗等(表1)。

当病毒学抑制后CMV病毒载量又上升时,应怀疑CMV耐药。CMV耐药通常发生在免疫抑制、持续或间歇性低水平CMV病毒血症、长时间亚治疗剂量用药和免疫重建不良的情况下。血脑屏障及血眼屏障的存在使得脑脊液及房水中抗CMV药物浓度远低于治疗浓度,因此CMV脑炎及视网膜炎需要适当延长治疗时应警惕耐药性CMV感染。

表1:难治性/耐药性CMV的危险因素

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难治性/耐药性CMV感染与CMV病、抗病毒药物延长使用、CMV相关死亡率、CMV间接影响风险增加和非复发相关死亡率增加有关。在去T细胞的HCT中,耐药CMV病的死亡率高达42%。即便采取二线和三线抗病毒药物治疗(包括更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠),但由于药物所带来的显著毒性如(缬)更昔洛韦相关的骨髓抑制和膦甲酸钠的肾毒性,患者也常会面临致命性结局。

难治性/耐药性CMV的诊断

CMV感染可能无临床表现,或表现为发热、血细胞减少、嗜睡,可通过定量PCR和基因分型诊断,并通过连续血液病毒载量检测评估疗效。难治性/耐药性CMV感染/疾病的临床表现与野生型CMV相似,并可能与移植物抗宿主病(GVHD)或其他机会性感染的症状相似。

CMV耐药诊断

基因型检测通常用于确认耐药相关突变的存在(表2),当进行适当抗病毒治疗超过2周后CMV病毒载量在仍未下降>1个对数级时,建议进行检测(A-III)。血浆病毒载量≥1000 IU/ml建议基因型检测(A-III)。当怀疑耐药CMV病时,在可行的情况下建议检测相关的腔室,因为血浆和不同的身体腔室如玻璃体或脊髓液之间的耐药突变可能不同(A-III)。

表2:CMV耐药诊断试验

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*鉴别UL56 Letermovir耐药性需要至少100 IU/mL的病毒载量

难治性/耐药性CMV的治疗

难治性/耐药性CMV感染抗病毒药物的选择是个体化的,应基于患者耐药基因突变(表3)、既往药物暴露史和可耐受性等进行综合考量。临床怀疑CMV耐药时,建议转换药物,确认耐药基因突变,在可耐受范围内减少免疫抑制剂剂量(A-II)。

传统抗病毒药物方案

更昔洛韦耐药是由于CMV的UL97磷酸转移酶基因突变导致,是最常见的耐药类型。如果检测到高水平的UL97耐药突变(更昔洛韦IC50增加>5倍),建议转换膦甲酸钠治疗(B-III);低水平UL97耐药突变(M460I, C592G, L595W)通常可以使用高剂量更昔洛韦(7.5-10mg/kg q12h)控制(B-III)。提前使用非格司亭治疗可减缓大剂量更昔洛韦给药引起的骨髓抑制(B-I)。

UL54聚合酶突变可能导致膦甲酸钠耐药或对更昔洛韦、膦甲酸钠和西多福韦的交叉耐药。治疗方案取决于检测到的突变类型,选择比较有限。在可行情况下,寻求Maribavir治疗或研究性药物如第三方供者源CMV T细胞过继免疫疗法的临床试验入组。

新型抗病毒药物方案

Maribavir是一种新的苯并咪唑核糖苷类药物,属于UL97蛋白激酶抑制剂,通过抑制UL97蛋白激酶及其天然底物从而抑制CMV DNA复制、衣壳化和核逃逸,具有多模式抗CMV活性,包括对更昔洛韦或膦甲酸钠耐药的CMV。一项III期随机试验比较了口服Maribavir(400mg,每日2次)和常规抗病毒药物(更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠、西多福韦)在移植后难治性/耐药性CMV感染受者中的疗效和安全性。结果显示,在HCT受者中,55.9%的Maribavir治疗患者和20.8%的常规抗病毒药物治疗患者在第8周时实现了CMV血症清除(p<0.001)。在接受Maribavir治疗的患者中,未发现新的安全性问题;与膦甲酸钠相比,其急性肾损伤发生率较低(1.7% vs. 19%);与(缬)更昔洛韦相比,中性粒细胞减少率也较低(1.7% vs. 25%)。

其它抗病毒治疗方案

静脉注射免疫球蛋白(IVIG)治疗CMV肺炎潜在获益的证据较弱(C-II);且不被推荐用于CMV胃肠道疾病(D-II)或难治性/耐药性CMV(D-III) 。由于缺乏临床获益,也不建议使用CMV特异性IVIG(D-III)。

输注第三方供者源CMV特异性T细胞(CTL)来恢复CMV特异性免疫是一种有前景的方法,可考虑用于难治性/耐药性CMV感染和疾病(C-II)。非随机临床研究已证实了供者来源或第三方供者源CMV CTL的安全性和有效性。目前限制CMV CTL广泛应用的主要障碍包括可及性、治疗时机问题、成本高昂和在高剂量激素使用情况下的疗效未知(当前研究入组标准排除了使用0.5mg/kg/天的泼尼松龙人群)。

如无法获取新型抗病毒药物或其它在研究药物临床试验入组,来氟米特或青蒿琥酯被认为是难治性/耐药性CMV的辅助治疗选择(C-III)。

难治性/耐药性CMV感染/疾病的临床治疗中,应以实现CMV血症清除(至少连续两次检测)为目标,进行至少2-4周的最佳剂量的抗CMV药物治疗(B-II)。

表3:难治性/耐药性CMV治疗药物推荐

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GCV:更昔洛韦;FOS:膦甲酸钠;CDV:西多福韦 ;G-CSF:(粒细胞集落刺激因子)是一种促进中性粒细胞生长的因子, 可用于治疗GCV的不良反应-粒细胞减少

结语

难治性/耐药性CMV感染是严重影响造血干细胞移植患者预后的重要合并症。2021 ASTCT指南的发表应有助于提高国内外难治性/耐药性CMV感染的诊疗水平,进而改善该类患者的预后。随着新药研发以及临床研究的深入,相信未来将会有更多的治疗方法问世并造福患者。

注:建议强度(A-E):推荐强度 A 级为最高证据,之后B-E依次递减;证据等级水平(I~III):证据质量 I 级为最高质量,之后II~III级依次递减


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