医疗动态

世界卫生组织（WHO）第5版淋巴造血肿瘤分类正式版即将出版，全球420位血液病理学家、血液临床学家、肿瘤学家、遗传学家、流行病学家和分子生物学家等专家参加了这次分类的修订，其中，大约有60位专家担任主要编委和责任作者。2002年，Leukemia杂志上发表了两篇综述，分别介绍了其中髓系肿瘤和淋系肿瘤分类的变化，我很荣幸地参与了这两篇综述的撰写。在这里给大家简单介绍一下WHO第5版淋巴造血肿瘤分类的主要变化。

新版本对病种的排序进行了梳理和调整，并增加了新的分类。组织细胞/树突细胞肿瘤的发生和来源与骨髓系肿瘤密切相关，它们之间可以相互转化。因此，新的分类将组织细胞/树突细胞肿瘤的位置前移至髓系肿瘤之后。此外，部分树突细胞肿瘤来源于间充质细胞，因此，新的分类将这部分肿瘤从树突细胞肿瘤中分离出来，作为一组新的类型，即淋巴组织间质源性肿瘤，例如：滤泡树突细胞肉瘤。

另外，在这次新的分类中，霍奇金淋巴瘤失去了一级分类的地位，成为B细胞肿瘤的一个类别。无论是经典型霍奇金淋巴瘤还是结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤，它们本质上都是由生发中心B细胞发生的肿瘤。因此，将它们分类在B细胞肿瘤目录下是完全合理的。 

绝大部分免疫缺陷和免疫失调相关淋巴组织增生与淋巴瘤是B细胞表型，然而，也有少数病变是由T细胞或NK细胞表型。但新的分类将这些病变都放在B细胞肿瘤目录下面，我认为这可能有一定的偏颇。此外，这次分类首次提出了免疫缺陷和失调相关的淋巴组织增生与淋巴瘤的新诊断模式。近年来，随着淋巴瘤治疗模式的进步，越来越多的治疗药物和手段，包括免疫治疗、靶向治疗和细胞治疗的应用，给患者带来了很大的益处。然而，这些治疗方法也可能导致免疫功能紊乱和失调，甚至引发淋巴组织增生或淋巴瘤。因此，临床医生和病理医生在诊断时必须特别谨慎，因为过度诊断一些早期的免疫缺陷和失调相关的淋巴组织增生可能会导致患者接受过度治疗。事实上，对这部分患者来说，只要去除免疫失常因素，疾病状况很可能会得到改善。

之前版本的WHO淋巴造血组织肿瘤分类根据基因表达谱的不同，将DLBCL按照细胞起源（COO）分为生发中心B细胞样亚型（GCB）、活化B细胞样亚型（ABC）和无法分类的亚型（UC）。在免疫化疗时代，GCB型DLBCL的治疗效果优于ABC型DLBCL，而我国DLBCL患者中ABC亚型居多，因此我国DLBCL的治疗困难程度相对于西方国家更高。近年来，学者们越来越关注基因突变、基因易位、基因拷贝数异常、表观遗传异常等对肿瘤生物学的影响，发现DLBCL从基因突变的角度也可以分为不同的亚型。例如，部分GCB型DLBCL伴有EZH2、CREBBP等表观遗传相关基因突变和BCL2基因易位，这部分DLBCL被称为EZB型。部分ABC亚型的DLBCL具有MYD88和CD79B共突变，这部分DLBCL被称为MCD型。 

在新版的WHO分类中，DLBCL共列出了17种亚型，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指型、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、原发性皮肤腿型弥漫性大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤、原发免疫豁免部位大B细胞淋巴瘤、伴11q异常的高级别B细胞淋巴瘤、伴MYC和BCL2重排的高级别B细胞淋巴瘤等。

部分ABC亚型患者往往累犯一些结外部位，如脑、脊髓、视网膜、玻璃体、睾丸、乳腺组织、肾上腺等，这部分肿瘤发生在免疫豁免的部位，其发病机制与MCD样的分子学特征密切相关。这些肿瘤的治疗策略也有共同之处，因此在新版的WHO分类中，将这一组DLBCL命名为原发性免疫豁免部位大B细胞淋巴瘤。

值得一提的是，新分类还强调了一组高级别B细胞淋巴瘤，这些淋巴瘤在遗传学上往往具有复杂的基因异常。最常见的情况是BCL2和MYC基因同时断裂，或者同时有BCL2、MYC和BCL6基因断裂，也就是双打击或三打击B细胞淋巴瘤。还有一部分病例具有11q长臂的异常，表现为近端异常的获得或远端异常的缺失，这部分病例也具有高侵袭性淋巴瘤的特征，往往也是GCB表型，这部分病例被称为伴11q异常的高级别B细胞淋巴瘤。还有一部分高级别B细胞瘤在形态和免疫表型上与双打击、三打击淋巴瘤非常相似，但FISH检测无法检测到BCL2和MYC，或BCL2、MYC和BCL6基因的断裂，暂时将其命名为高级别B细胞淋巴瘤非，特指型。然而，一些前沿研究已经发现，这部分肿瘤的基因表达谱实际上与双打击高级别B细胞淋巴瘤非常相似，甚至可以通过其他分子生物学方法检测到FISH检测无法检测到的MYC和BCL2基因的断裂重排。因此，需要特别强调的是，有一组高危的大B细胞淋巴瘤是高级别B细胞淋巴瘤，具有一些高危的复杂遗传学或分子学突变特征，这给临床治疗带来了更大的挑战。

在淋巴造血肿瘤领域，与EBV相关的肿瘤并不罕见，引起了全球医患的关注和重视。在我国，许多肿瘤都与EBV相关，如EBV阳性DLBCL、EBV阳性鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤、EBV阳性经典型霍奇金淋巴瘤、EBV阳性滤泡树突状细胞肿瘤，最近还发现了EBV阳性非特殊类型的外周T细胞淋巴瘤。 

EBV阳性DLBCL的侵袭性较高，愈后较差。我们的研究发现，EBV阳性DLBCL具有一些有利于免疫逃逸的病理生理学改变。简单来说，这组肿瘤的免疫监控功能受损，肿瘤细胞表面的BCR信号传导通路存在缺陷，PD-L1水平上调，免疫微环境受到抑制，CD8+ T细胞水平减少。我们的体内外实验发现，EB病毒编码的潜伏膜蛋白2A可能在一定程度上模拟B细胞受体信号通路，促进或上调PD-L1的表达。由于这组肿瘤的BCR信号通路是沉默的，因此很难应用BTK抑制剂药物进行干预。我们认为，采用调节免疫微环境或免疫治疗的方法，如使用PD-1抑制剂等免疫检查点药物，能够有效克服免疫逃逸，帮助机体的免疫系统识别肿瘤细胞并清除它们。我也希望我们的发现能够更多的被转化到临床中，改善肿瘤患者的治愈率，延长患者生存期。