医疗动态

哪些成人血液肿瘤患者需要警惕侵袭性真菌感染?如何选择合适的预防方案?

中华医学,博大精深,庇佑着我们中华民族生生不息,使我们中华儿女能够战胜疾患、灾难,绵延至今。而“袁氏疗法”正是在对传统中医的传承中,创新发展而来。

侵袭性真菌感染(IFI)根据病原体类型分为侵袭性念珠菌感染、曲霉菌病、毛霉菌病等,是血液肿瘤治疗过程中常见的感染类型之一,且发生率逐年上升,对患者预后具有重要影响,如未行早期治疗可导致死亡。


IFI的风险因素包括

缓解/诱导/加强化疗、移植预处理和/或由原发病导致的持续性中性粒细胞减少

接受高剂量和/或持续糖皮质激素、T细胞免疫抑制剂(如钙调神经磷酸酶抑制剂)、具有T细胞耗竭活性的单克隆抗体(如阿仑单抗)、抗人胸腺细胞免疫球蛋白、抗-TNF单克隆抗体(如英夫利昔单抗)、TNF-α抑制剂(如依那西普)或嘌呤类似物治疗

铁过载

异基因干细胞移植后发生移植物抗宿主病(GvHD)

其他合并症;巨细胞病毒(CMV)病和呼吸道病毒感染、糖尿病、呼吸系统疾病(COPD、肺纤维化等)、营养不良

环境因素:建筑工地、园艺、住院环境缺乏层流


IFD的预防治疗

IFI早期诊断较为困难,治疗周期长、费用高。因此,预防性抗真菌治疗在临床上非常必要。IFI的预防治疗包括一级预防(Primary antifungal prophylaxis, PAP)和二级预防(Secondary antifungal prophylaxis, SAP):

一级预防指的是具有IFI高危因素的患者,出现感染症状前预先应用抗真菌药物预防IFI的发生;

二级预防指的是对既往具有确诊或临床诊断侵袭性真菌病(Invasive fungal disease, IFD)病史的患者,在IFD达到完全或部分缓解后再次接受化疗或造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)治疗时,给予能够覆盖原来真菌的或者广谱的抗真菌药物。


风险分层和预防抗真菌治疗建议


应根据患者发生IFI的风险给予相应的抗真菌预防。广义上讲,根据患者、疾病和治疗因素(中性粒细胞减少症的强度和预期持续时间),患者可分为IFI的高、低和极低风险。


高风险患者

极高/高风险患者包括以下人群

既往接受高强度化疗、CAR-T治疗或造血干细胞移植期间确诊、临床诊断或拟诊的侵袭性真菌感染史

急性淋巴细胞白血病(ALL)接受诱导治疗

急性髓细胞白血病(包括APML)/MDS,接受加强化疗直到ANC>1×109/L且完全缓解之前

慢性髓系白血病(CML)接受加强化疗

严重/极重度再生障碍性贫血伴长期粒细胞减少(ANC<1×109/L)

接受抗人胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)治疗的再生障碍性贫血患者

接受异基因HSCT期间

异基因HSCT受者发生急性或慢性GvHD,且为激素依赖性/难治性,或3~4级

异基因HSCT后接受英夫利昔单抗或全身性激素>泼尼松当量20 mg/d治疗GvHD(直到激素剂量降低至≤20 mg泼尼松当量)

HSCT受者因移植物失功或自身免疫性并发症导致持续继发性粒细胞减少

既往有侵袭性曲霉菌病病史的自体干细胞移植受者,预期出现2周以上的中性粒细胞减少症,或HSCT前长期中性粒细胞减少


粒细胞减少期间应持续预防真菌感染,直到计数粒细胞稳定恢复(>1×109/L)。


A) 一线预防:具有曲霉菌属抗菌活性的三唑类药物


高危患者应使用泊沙康唑伏立康唑进行曲霉菌病预防。


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泊沙康唑预防给药剂量


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伏立康唑预防给药剂量


B) 替代性非唑类药物预防


在不适宜使用三唑类药物预防的情况下,患者应考虑使用棘白菌素或两性霉素脂质体治疗,包括以下情况:


三唑类药物的严重不良反应(如肝毒性)

严重的药物相互作用,无法通过治疗药物监测和/或剂量调整进行管理

ALL诱导化疗期间,接受长春新碱治疗的所有患者应每周预防性接受一剂两性霉素脂质体


米卡芬净预防性给药

体重>40kg:米卡芬净50mg,qd,静脉滴注1小时;

体重≤40kg:米卡芬净1mg/kg,qd,静脉滴注1小时。


卡泊芬净预防性给药

体重>80 kg:第1天 70 mg,随后70 mg,qd,静脉滴注1小时;

体重<80 kg:第1天70 mg,随后50 mg, qd,静脉滴注1小时。


两性霉素脂质体预防性给药

常规剂量:7mg/kg,qw,静脉滴注2小时;

测试剂量:首次接受两性霉素脂质体之前,应在10分钟内给予1mg初始剂量,观察患者30分钟内有无过敏反应征象,如未反应发生则可安全给予剩余剂量,后续输注期间无需再行测试剂量;

肾功能损害:肾功能不全的患者可酌情将两性霉素脂质体给药方案调整为3mg/kg, tiw或1mg/kg,qd,并密切监测肾功能。


低风险患者


低风险患者包括以下人群

髓系肿瘤伴中性粒细胞减少症(<1×109/L)的患者[非高危组]

淋巴瘤患者接受强化/剂量递增治疗。

接受自体干细胞移者[非高危组]

接受氟达拉滨治疗的高度难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)/低级别淋巴瘤患者

接受阿仑单抗治疗,特别是高度难治性CLL/淋巴瘤的患者

所有中枢神经系统白血病的强化/巩固治疗

AML接受巩固化疗的

多发性骨髓瘤


低风险患者的抗真菌预防

低风险患者应接受预防性口服氟康唑50mg,qod

所有接受长春新碱进行巩固或强化化疗的患者应每周预防性给予两性霉素脂质体


极低风险患者


极低风险患者包括以下人群

淋巴瘤患者接受标准治疗

慢性髓性白血病患者TKIs或常规治疗

其他骨髓增殖性恶性肿瘤

无进展的CLL患者

非严重再生障碍性贫血患者

ALL维持治疗的患者


上述患者无需常规预防性抗真菌治疗。


唑类抗真菌药预防性给药时的血药浓度监测

药物治疗监测(therapeutic drug monitoring, TDM)的应用可以协助抗真菌药获得较好的治疗效果,还能减少药物对肝肾功能的影响及不良反应的发生。抗真菌领域中,TDM通常用于具有非线性药代动力学性质且药物相互作用较多的三唑类药物。适用TDM的三唑类药物包括伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑等,此类药物治疗窗窄、个体差异大,且血药浓度与疗效和毒性均有相关性,因此推荐在预防或治疗失败时可行TDM寻找是否存在药物浓度不足,在出现器官损伤时可行TDM以明确药物浓度是否过高。


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三唑类药物用于IFD预防性治疗的目标浓度


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