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NPM1突变AML治疗的多元化进展

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核仁磷酸蛋白(NPM1)是急性髓系白血病(AML)中最常见的突变基因。伴NPM1突变AML约占成人AML的30%,其特征是NPM1的细胞质定位(NPM1c)。在世界卫生组织(WHO)髓系肿瘤分类中,NPM1突变AML是一个独特的实体[1]


NPM1突变AML是一种预后良好的AML亚型。总生存(OS)率约为40%,完全缓解(CR)率约为80%。然而,约有50%的患者最终会复发。目前,NPM1突变AML患者的标准治疗包括"3+7"诱导化疗和巩固治疗。NPM1突变通常与FLT3-ITD突变共存,这导致患者生存率低且复发率高。对于这类高危患者,异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)和FLT3抑制剂治疗是重要的选择。


需要强调的是,尽管NPM1突变AML患者预后良好,老年患者与年轻患者相比,在无病生存期(DFS)和OS方面仍有较大差距。髓系动态第四期为大家带来伴NPM1突变AML的研究进展。


本期要点:

综述了NPM1突变AML的各种靶向治疗和免疫治疗方法,包括免疫检查点抑制剂、CAR-T和TCR-T细胞疗法等。


1、以维奈克拉为基础的治疗

BCL-2是一种抗凋亡蛋白,在AML中过表达。BCL-2高表达与AML细胞的存活及对化疗的耐药性密切相关。维奈克拉是一种高效且选择性的BCL-2小分子抑制剂,在临床前和临床实践中已经显示出显著的疗效。近年来,基于维奈克拉的治疗方案联合去甲基化药物(HMAs)或低剂量阿糖胞苷(LDAC)的联合使用已在多项AML临床研究中证实了其安全性和有效性。


2、XPO1抑制剂


输出蛋白1(XPO1)是一种与蛋白质和RNA输出有关的核输出蛋白。NPM1突变导致突变的NPM1核输出能力增强。XPO1抑制剂可以将突变的NPM1重新定位到细胞核内(图1)。基于XPO1与NPM1的关联,XPO1抑制剂可能是治疗NPM1突变型AML的一种有前景的方法。


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图1


塞利尼索(Selinexor)是这类药物的代表。通过I期研究已经证实其对NMP1突变体的核输出具有抑制作用。然而,该研究显示其治疗效果较低,原因是剂量限制性毒性(≥3级疲劳、厌食、中性粒细胞减少症血小板减少[2]


第二代XPO1抑制剂eltanexor(KPT-8602)具有CNS穿透性较低(从而抵消厌食的副作用)的优势,允许频繁给药和较高的药物浓度,从而稳定抑制NPM1和XPO1的相互作用。临床前研究显示了eltanexor的潜力[3]


3、Menin抑制剂


在NPM1突变AML中,组蛋白修饰蛋白MLL1和DOT1L在调控HOX和FLT3的表达和分化中起着重要作用。临床前结果也表明,Menin-MLL1的抑制可以逆转NPM1突变的AML小鼠模型中的白血病发展。有研究报道,Menin-MLL1抑制剂联合维奈克拉在原发性NPM1突变AML样本中显示出抗白血病活性。因此,靶向Menin可能是治疗NPM1突变型AML的一种策略。与此同时,FLT3-ITD常与NPM1突变共存,约占NPM1突变AML的40%。联合使用Menin抑制剂和FLT3抑制剂可协同抑制AML母细胞的增殖并促进其凋亡。


一项I/II期研究显示,使用revumenib(SNDX-516)治疗既往接受过多线治疗(既往接受过4线治疗,46%接受过移植)的KMT2A或NPM1突变AML患者的总缓解率(ORR)令人鼓舞,为60%[4]。另一种Menin抑制剂(ziftomenib)也观察到类似的结果,ORR达到约40%,常见的副作用是血细胞减少、感染和腹泻[5]。尽管副作用存在,但其治疗潜力仍然值得进一步研究和评估。


4、免疫治疗


单克隆抗体

在几乎所有AML患者的白血病母细胞中都发现CD33表达,并与不良疾病特征相关。Gemtuzumab ozogamicin(GO)是一种靶向CD33的抗体药物偶联物(ADC)。NPM1突变AML患者的CD33表达明显高于NPM1未突变患者。这些结果支持CD33单抗在NPM1突变AML中的治疗应用。一项研究显示,在标准化疗的基础上加用GO,可提高50-70岁初治AML患者的无事件生存(EFS)率和OS率。


PD-1/ PD-L1抑制剂

在NPM1突变AML患者中检测到PD-L1高表达,并预测较差的OS。这表明PD-L1可能是NPM1突变AML的潜在治疗靶点。然而,目前的研究显示,PD-L1抗体在AML中的临床活性有限。因此,需要更多的基础研究和临床研究,以探究PD-L1在NPM1突变AML中的确切作用。


CAR-T/ TCR-T细胞疗法

过继性免疫治疗,如T细胞受体(TCR)和嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法,是白血病基因修饰细胞疗法领域的重要里程碑。CD123和CD33被认为是理想的治疗靶点,因为它们在NPM1突变AML母细胞中高表达,并且在疾病复发时持续存在。这两种靶点还共同表达于造血干细胞和血管内皮细胞上。


目前,髓系恶性肿瘤缺乏白血病特异性细胞表面抗原,这导致了明显的脱靶毒性和AML母细胞对T细胞扩增的抑制。这一挑战限制了AML细胞过继性治疗在临床应用中的广泛应用,目前仅限于早期临床试验(NCT05252572,NCT05239689)。


5、ATO联合ATRA


三氧化二砷(ATO)联合全反式维甲酸(ATRA)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)已被证明是一种成功的治疗策略。研究表明,在传统化疗的基础上加用ATRA可延长无FLT3-ITD突变NPM1突变老年AML患者的生存期。


6、放线菌素D


放线菌素D是一种抗生素,通过抑制拓扑异构酶和RNA聚合酶表现出有效的抗菌和抗癌活性。研究人员发现,低剂量放线菌素可有效在NPM1突变细胞中的应激反应,说明NPM1突变AML可能对核仁应激敏感。放线菌素最初被证明对无FLT3-ITD突变的NPM1突变AML患者有效。进一步的研究证实了放线菌素在具有NPM1突变的AML患者中的临床安全性和有效性。因此,放线菌素可能成为NPM1突变AML的潜在临床治疗选择。


小编点评

NPM1突变AML是一个临床异质性群体,因为它几乎总是伴随其他突变存在。NPM1突变通常与FLT3、DNMT3A或其他突变同时发生,共同促进白血病的发生。


多药联合治疗是未来治疗NPM1突变AML的主要趋势,例如基于维奈克拉的方案和XPO1抑制剂的联合治疗。然而,NPM1突变AML发病机制和药物组合的多样性仍需要进一步研究。应该共同努力,克服当前前景药物的局限性,例如维奈克拉的耐药性和XPO1抑制剂的毒性。此外,还需要开发针对NPM1突变AML的新型靶向药物。期待能够在NPM1突变型AML的治疗方面达成共识,并为患者提供更好的治疗选择。


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