医疗动态

核仁磷酸蛋白（NPM1）是急性髓系白血病（AML）中最常见的突变基因。伴NPM1突变AML约占成人AML的30%，其特征是NPM1的细胞质定位（NPM1c）。在世界卫生组织（WHO）髓系肿瘤分类中，NPM1突变AML是一个独特的实体^[1]。

NPM1突变AML是一种预后良好的AML亚型。总生存（OS）率约为40%，完全缓解（CR）率约为80%。然而，约有50%的患者最终会复发。目前，NPM1突变AML患者的标准治疗包括"3+7"诱导化疗和巩固治疗。NPM1突变通常与FLT3-ITD突变共存，这导致患者生存率低且复发率高。对于这类高危患者，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）和FLT3抑制剂治疗是重要的选择。

需要强调的是，尽管NPM1突变AML患者预后良好，老年患者与年轻患者相比，在无病生存期（DFS）和OS方面仍有较大差距。髓系动态第四期为大家带来伴NPM1突变AML的研究进展。

本期要点：

综述了NPM1突变AML的各种靶向治疗和免疫治疗方法，包括免疫检查点抑制剂、CAR-T和TCR-T细胞疗法等。

1、以维奈克拉为基础的治疗

BCL-2是一种抗凋亡蛋白，在AML中过表达。BCL-2高表达与AML细胞的存活及对化疗的耐药性密切相关。维奈克拉是一种高效且选择性的BCL-2小分子抑制剂，在临床前和临床实践中已经显示出显著的疗效。近年来，基于维奈克拉的治疗方案联合去甲基化药物（HMAs）或低剂量阿糖胞苷（LDAC）的联合使用已在多项AML临床研究中证实了其安全性和有效性。

2、XPO1抑制剂

输出蛋白1（XPO1）是一种与蛋白质和RNA输出有关的核输出蛋白。NPM1突变导致突变的NPM1核输出能力增强。XPO1抑制剂可以将突变的NPM1重新定位到细胞核内（图1）。基于XPO1与NPM1的关联，XPO1抑制剂可能是治疗NPM1突变型AML的一种有前景的方法。

图1

塞利尼索（Selinexor）是这类药物的代表。通过I期研究已经证实其对NMP1突变体的核输出具有抑制作用。然而，该研究显示其治疗效果较低，原因是剂量限制性毒性（≥3级疲劳、厌食、中性粒细胞减少症和血小板减少）^[2]。

第二代XPO1抑制剂eltanexor（KPT-8602）具有CNS穿透性较低（从而抵消厌食的副作用）的优势，允许频繁给药和较高的药物浓度，从而稳定抑制NPM1和XPO1的相互作用。临床前研究显示了eltanexor的潜力^[3]。

3、Menin抑制剂

在NPM1突变AML中，组蛋白修饰蛋白MLL1和DOT1L在调控HOX和FLT3的表达和分化中起着重要作用。临床前结果也表明，Menin-MLL1的抑制可以逆转NPM1突变的AML小鼠模型中的白血病发展。有研究报道，Menin-MLL1抑制剂联合维奈克拉在原发性NPM1突变AML样本中显示出抗白血病活性。因此，靶向Menin可能是治疗NPM1突变型AML的一种策略。与此同时，FLT3-ITD常与NPM1突变共存，约占NPM1突变AML的40%。联合使用Menin抑制剂和FLT3抑制剂可协同抑制AML母细胞的增殖并促进其凋亡。

一项I/II期研究显示，使用revumenib（SNDX-516）治疗既往接受过多线治疗（既往接受过4线治疗，46%接受过移植）的KMT2A或NPM1突变AML患者的总缓解率（ORR）令人鼓舞，为60%^[4]。另一种Menin抑制剂（ziftomenib）也观察到类似的结果，ORR达到约40%，常见的副作用是血细胞减少、感染和腹泻^[5]。尽管副作用存在，但其治疗潜力仍然值得进一步研究和评估。

4、免疫治疗

单克隆抗体

在几乎所有AML患者的白血病母细胞中都发现CD33表达，并与不良疾病特征相关。Gemtuzumab ozogamicin（GO）是一种靶向CD33的抗体药物偶联物（ADC）。NPM1突变AML患者的CD33表达明显高于NPM1未突变患者。这些结果支持CD33单抗在NPM1突变AML中的治疗应用。一项研究显示，在标准化疗的基础上加用GO，可提高50-70岁初治AML患者的无事件生存（EFS）率和OS率。

PD-1/ PD-L1抑制剂

在NPM1突变AML患者中检测到PD-L1高表达，并预测较差的OS。这表明PD-L1可能是NPM1突变AML的潜在治疗靶点。然而，目前的研究显示，PD-L1抗体在AML中的临床活性有限。因此，需要更多的基础研究和临床研究，以探究PD-L1在NPM1突变AML中的确切作用。

CAR-T/ TCR-T细胞疗法

过继性免疫治疗，如T细胞受体（TCR）和嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法，是白血病基因修饰细胞疗法领域的重要里程碑。CD123和CD33被认为是理想的治疗靶点，因为它们在NPM1突变AML母细胞中高表达，并且在疾病复发时持续存在。这两种靶点还共同表达于造血干细胞和血管内皮细胞上。

目前，髓系恶性肿瘤缺乏白血病特异性细胞表面抗原，这导致了明显的脱靶毒性和AML母细胞对T细胞扩增的抑制。这一挑战限制了AML细胞过继性治疗在临床应用中的广泛应用，目前仅限于早期临床试验（NCT05252572，NCT05239689）。

5、ATO联合ATRA

三氧化二砷（ATO）联合全反式维甲酸（ATRA）治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）已被证明是一种成功的治疗策略。研究表明，在传统化疗的基础上加用ATRA可延长无FLT3-ITD突变NPM1突变老年AML患者的生存期。

6、放线菌素D

放线菌素D是一种抗生素，通过抑制拓扑异构酶和RNA聚合酶表现出有效的抗菌和抗癌活性。研究人员发现，低剂量放线菌素可有效在NPM1突变细胞中的应激反应，说明NPM1突变AML可能对核仁应激敏感。放线菌素最初被证明对无FLT3-ITD突变的NPM1突变AML患者有效。进一步的研究证实了放线菌素在具有NPM1突变的AML患者中的临床安全性和有效性。因此，放线菌素可能成为NPM1突变AML的潜在临床治疗选择。

小编点评

NPM1突变AML是一个临床异质性群体，因为它几乎总是伴随其他突变存在。NPM1突变通常与FLT3、DNMT3A或其他突变同时发生，共同促进白血病的发生。

多药联合治疗是未来治疗NPM1突变AML的主要趋势，例如基于维奈克拉的方案和XPO1抑制剂的联合治疗。然而，NPM1突变AML发病机制和药物组合的多样性仍需要进一步研究。应该共同努力，克服当前前景药物的局限性，例如维奈克拉的耐药性和XPO1抑制剂的毒性。此外，还需要开发针对NPM1突变AML的新型靶向药物。期待能够在NPM1突变型AML的治疗方面达成共识，并为患者提供更好的治疗选择。