医疗动态

白鸥教授:中国学者应对淋巴瘤临床挑战的思考和中国数据

中华医学,博大精深,庇佑着我们中华民族生生不息,使我们中华儿女能够战胜疾患、灾难,绵延至今。而“袁氏疗法”正是在对传统中医的传承中,创新发展而来。

近年来,我国淋巴瘤的发病率呈逐渐上升趋势。随着各种新药、新方案的问世,淋巴瘤的疗效也逐渐得到改善。

01FL关键临床研究与中国数据


滤泡性淋巴瘤(FL)是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤亚型,中位发病年龄为64岁。联合CD20单抗的免疫化疗方案明显改善了FL患者的预后,但FL仍无法治愈,随着反复复发,总生存越来越差。因此我们需要特别关注治疗新策略。


GALLIUM研究是一项比较奥妥珠单抗联合化疗(G-化疗)与传统利妥昔单抗联合化疗(R-化疗)的临床试验,结果表明G-化疗方案一线治疗FL患者可获得更长PFS,长期随访结果一致。一项研究评估了奥妥珠单抗联合化疗一线治疗中国FL患者的情况,通过2020年至2023年对301例新诊断FL患者进行的多中心回顾性研究,比较了GB方案与G-CHOP方案的差异。研究结果显示,两种治疗方案的疗效无差异,安全性数据相似。GB方案和G-CHOP方案均对FL患者有效且安全,中国的数据验证了GALLIUM研究中的结论。


吉林大学白求恩第一医院白鸥教授团队进行了一项奥妥珠单抗治疗B-NHL的疗效和安全性回顾性分析(Yangzhi Zhao, et al. 2023 ASH),该回顾性研究纳入分析了接受奥妥珠单抗联合化疗或单药维持治疗的共计165例B-NHL患者,以期评价其疗效和安全性。DLBCL 42例(25%)、FL 80例(48%)、MZL 22例(13%)、CLL/SLL13例(8%)、其他8例(5%);初治114例(69%),复发/难治51例(31%);接受奥妥珠单抗联合化疗治疗患者124例(75%),接受奥妥珠单抗维持治疗患者42例(25%)。中位随访9个月,ORR为66.7%,CR率为40.6%(图1);初治治疗显著优于复发/难治患者。接受4个周期以上治疗的患者可获得更好的ORR和CR率。


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图1


02DLBCL关键临床研究与中国数据


弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是成人NHL最常见类型,占全部NHL30%-40%。近年来,随着新药层出不穷,DLBCL疗效明显提高,但仍有30%-40%的患者无法治愈。R-CHOP免疫化疗方案是初治DLBCL的标准治疗方案,近年来,为进一步提升疗效,超越R-CHOP的方案一直在探索中。


在POLARIX研究中,既往未接受过治疗的DLBCL患者被随机分配接受Pola-R-CHP或R-CHOP治疗,结果显示,Pola-R-CHP显著延长PFS,不良反应无增加。中国真实世界数据支持伴并发症患者应用及前移应用。


一项III期研究纳入483例初治DLBCL,以2:1的比例将患者随机分配至泽贝妥单抗-CHOP(Hi-CHOP)组(n=327)或R-CHOP组(n=156),结果显示,与R-CHOP方案相比,Hi-CHOP呈非劣效性(图2)。中位随访29.4月,Hi-CHOP组患者:①DOR(P=0.173)、PFS(P=0.057)、EFS(P=0.517)、OS(P=0.059)略占优势;②GCB亚型患者的EFS(P=0.046)、OS(P=0.014)显著改善;③1-3级输注相关反应发生率更高(32.1% vs. 19.9%,P=0.006)。


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图2


ZUMA-12研究是一项II期、多中心、单臂研究,旨在评估CD19 CAR-T Axi-cel一线治疗高危LBCL患者的疗效与安全性。截至2023年5月,40例患者接受了Axi-cel治疗,中位随访时间为40.9个月。共有37例患者可进行疗效评估。CR率为86%、ORR为92%;73%持续缓解中。白鸥教授表示,CAR-T疗法具有高且持久的缓解率,是高危患者新选择。


03高危DLBCL关键临床研究与中国数据


老年/unfit DLBCL


老年DLBCL在2年内更容易复发,早期复发显著影响患者的生存预后。白鸥教授介绍了2024 EHA年会中老年高危DLBCL的关键临床研究与中国数据。一项回顾性研究探索了POLA-ZR在24例初治老年/unfit DLBCL患者中的疗效和安全性,研究的主要终点是6个周期POLA-ZR治疗后的ORR。结果显示,中位随访8个月,13例患者达到主要终点,最常见的3-5级AE为肺炎;1-2级周围神经病变2例;血液学毒性包括1-2级白细胞减少、中性粒细胞减少。该研究表明,POLA-ZR方案已成为老年/unfit DLBCL患者的优先选择。


结外累及DLBCL


随后,白鸥教授介绍了2024 EHA年会中结外累及高危DLBCL的关键临床研究与中国数据。一项来自中国的单臂、前瞻性、II期试验在38例初诊结外受累DLBCL患者中探索了泽布替尼+R-CHOP(ZR-CHOP)的疗效和安全性。结果显示,37例患者可评估疗效:ORR为92%(34/37),CR率为62%,11%的患者疾病进展(PD)。此外,该研究还表明随着暴露时间的延长,缓解深度也随之加深。


遗传学高危DLBCL


接下来,白鸥教授介绍了2024 EHA年会中遗传学高危DLBCL的关键临床研究与中国数据,一项单中心、单臂II期研究中患者接受6个疗程的ZR-CHOP治疗,研究旨在评估BCR通路激活且携带基因突变的初治患者的疗效和安全性。研究共纳入55例患者,50例可评估疗效,其中MCD 22例、N1 3例、TP53 14例、其他7例、Myc易位4例。该研究结果表明ZR-CHOP具有良好的疗效和安全性,对于遗传学高危的DLBCL患者可优先选择新靶向药物联合治疗。


POLARIX研究显示,对于伴有高危因素的人群,相比于R-CHOP,Pola-R-CHP提升PFS24率超过6.5%(图3),提示Pola-R-CHP方案作为一线治疗可促使更多高危DLBCL患者治愈。


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图3


2024年EHA年会上,青岛大学附属医院团队开展的研究纳入了13例伴P53蛋白高表达(界值50%)的初治DLBCL患者,≥2处结外累及占92.3%,non-GCB亚型占76.9%。结果显示,3周期时ORR为100%,CR率为46.2%。6周期后,ORR为100%,CR率达到84.6%。该研究表明,对于P53蛋白高表达的DLBCL患者,Pola-R-CHP方案是一种缓解率高、耐受性良好的治疗方案。


04复发/难治性(R/R)DLBCL新靶向联合方案探索


在2024 EHA年会上关于R/R DLBCL新靶向方案探索的研究中,一项单臂、II期研究在19例挽救化疗或CAR-T/CAR-NK治疗失败的DLBCL患者中探索了西达本胺+BTKi的疗效和安全性。结果显示,患者的ORR为68.42%,CR率为26.32%;中位随访9个月,中位PFS为6.5个月,中位OS未达到。


一项单臂、前瞻性研究纳入了76例年龄18-75岁的R/R DLBCL患者,探索了R-ICE-X的疗效和安全性。结果显示,R-ICE-泽布替尼组(n=34):ORR 79.4%,CR率 52.9%,1年PFS率 68.6%、OS率 83.6%;R-ICE-来那度胺组(n=30):CR率 56.7%,1年PFS率 79.9%、OS率 100.0%;R-ICE-地西他滨组(n=6):CR率 66.7%,2例接受R-ICE-西达本胺后达到CR。


一项单臂、前瞻性研究评估了Tafa-Len在52例接受过≥1-3线治疗、不适合ASCT的R/R DLBCL患者中的疗效和安全性。结果显示,经IRC评估的ORR为73.1%,CR率为32.7%(n=17);研究者评估的ORR为69.2%,CR率为34.6%(n=18)。24例(46.2%)患者发生SAE。上述三项研究表明,靶点特异性新药联合成为R/R DLBCL患者的优先选择。


C-CAR039开放、剂量递增II期试验探索了CD20/CD19双特异性CAR-T细胞治疗R/R B-NHL的疗效。研究共纳入48例患者(37例LBCL、3例PMBCL、4例tFL、3例FL,1例MCL),中位年龄55岁(25-71岁)。患者在3天预处理化疗后,单次输注C-CAR039 1.0-5.0x106CAR-T细胞/kg。结果表明CD20/CD19双特异性CAR-T在R/R DLBCL中同样显示出良好的安全性和疗效。2024 EHA年会中其他新型CAR-T在R/R DLBCL中的探索如表1所示。


表1

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05总结


最后,白鸥教授总结道,FL/DLBCL的异质性导致了疗效差异,中国的真实世界数据进一步印证了重要临床研究的疗效。对于高危DLBCL患者,关键临床研究与中国数据的疗效显著;而对于R/R DLBCL,新靶向方案在中国真实世界的应用仍在探索中。


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